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阿尔茨海默病（AD）的“淀粉样蛋白级联假说”提出，β淀粉样蛋白（Aβ）的病理变化标志着神经纤维缠结（NFT）、神经元功能异常及细胞凋亡的初始阶段。目前，根据Thal分期，Aβ的沉积过程可分为五个阶段：初期，Aβ仅在新的皮质区域出现沉积；随后，沉积范围扩大至整个新皮质；第三阶段，沉积蔓延至间脑和纹状体等区域；第四阶段，沉积扩散至脑干的核团；最后，在第五阶段，沉积进一步扩展至小脑等额外部位。
AD患者一般处于Aβ病理的3期或更高阶段，而对于那些70岁以下且没有痴呆症状的人来说，他们几乎或者完全没有Aβ病变（即Thal分期在3期以下），然而，随着年龄的增大，非痴呆人群的平均Thal分期也会逐渐上升，并在大约100岁的时候，达到与AD患者相似的水平。
这些研究观察发现，Aβ的病理改变并不必然引发神经退行和认知障碍，这实际上对“淀粉样蛋白级联理论”构成了质疑。尽管如此，Thal分期系统只是展示了Aβ在脑内不同区域随时间与空间推移的沉积情况，却并未将受影响区域中Aβ的实际病变程度纳入考量。
在《美国医学会杂志·神经病学》的最新一期中，荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究者们公布了他们的最新研究成果。他们针对95位百岁老人和38位阿尔茨海默病患者进行了Aβ病理的评估。结果显示，大约有三分之一的百岁老人表现出较高的Aβ负荷，这一比例与阿尔茨海默病患者相仿。而那些Aβ负荷不高或没有Aβ负荷的百岁老人，他们的认知能力普遍优于Aβ负荷较高的人群。这揭示了Aβ病理并非衰老的自然结果，且无法对淀粉样蛋白级联假说构成否定。
研究揭示了一个引人注目的现象，即便在5位百岁老人身上存在较高的Aβ负荷，他们依旧维持了较高的认知水平；与那些同样拥有高Aβ负荷但认知能力较差的老人相比，这些百岁老人的tau病理变化更为局限。
在这项研究中，选取了95位百岁老人，他们均参与“100-plus”研究项目，其中女性有71位，男性则有24位，他们的平均寿命达到了103.5岁。
Aβ病理现象包括了Thal分期中的所有阶段，仅有9位老人处于0期，未发现Aβ病理，而其他老人均呈现不同程度的Aβ病理，其中位分期达到了3期。在73位老人中，出现了脑淀粉样血管病（CAA），且主要处于1期。对于存在Aβ病理的百岁老人来说，他们的皮质Aβ负荷分布模式与阿尔茨海默病（AD）患者相似，但除了CA2区外，这些老人的新皮质和内侧颞叶的Aβ负荷普遍较低。
在研究中，共有38名AD患者参与，他们分别来源于两个不同的AD队列。这些队列分别对患者的皮层新区域和内侧颞叶进行了深入探究。在这些患者中，他们的Thal分期分别为5期和4期。
以AD队列中前额叶皮质所测得的Aβ负荷最低值（5.17%）为界限
无负荷组的Thal分期和CAA分期均为零级，而阿尔茨海默病联合注册表-神经炎症斑块评分（CERAD-NP）同样为零分；在低负荷组中，有20人的Thal分期达到或超过三级，42人的CAA分期至少为一期，22人的CERAD-NP评分至少为一分；而在高负荷组，所有个体的Thal分期均不低于三级，CAA分期至少为一期的比例高达94%，CERAD-NP评分达到17分及以上的比例也达到了97%。
在低负荷与高负荷的百岁老人群体中，他们的APOE基因型呈现出一致性，然而，在那些没有Aβ负荷的百岁老人中，携带保护性APOE ε2基因的个体比例较高。具体来看，在20位拥有APOE ε2基因的百岁老人中，有8位未受到CAA的影响，而另外8位携带APOE ε4基因的百岁老人中，有5位处于CAA的1期阶段，剩余3位则处于CAA的2期。
有72位百岁老人接受了认知测试，并提供了相关数据。相较之下，那些无负荷或低负荷的老人在执行任务的能力以及整体认知能力上表现得更为出色。此外，新皮质区域Aβ负荷的上升也与执行能力和整体认知能力的下降存在关联。
考虑到新皮质，特别是前额叶皮质在执行功能调控方面扮演着关键角色，研究者们推测，记忆力的高低可能与海马区的Aβ蛋白沉积程度存在关联。然而，分析数据表明，海马体中的Aβ沉积与执行功能以及整体认知水平紧密相连；特别是那些CA3区出现Aβ阳性的个体，在各项认知测试中的成绩普遍不佳；与同龄的其他百岁老人相比，他们的Thal分期、Braak分期、CERAD-NP、TDP-43分期以及海马硬化程度均更为严重。
此外，研究人员还观察到，在20位Aβ负荷量较高的百岁老人中，有5位在认知测试中成绩优异，位列整体前25%。相较于其他同样Aβ负荷量高但认知能力较低的个体，他们的Braak神经纤维缠结分期和TDP-43分期均较低。其中，更低的Braak神经纤维缠结分期揭示了tau病理发展的局限程度。
综合来看，百岁老人的大脑中Aβ病理的累积并非是衰老过程中自然的积极结果，将Aβ的负荷量保持在适宜的水平，对于保持认知健康直至老年至关重要。Aβ负荷量的上升对与执行能力相关的脑区影响显著，这一现象与年轻人群中的观察结果相吻合，说明即便年龄增长，Aβ引起的认知衰退的病理过程依然存在。此外，这也暗示了减少Aβ积累的新兴治疗方法或许对尚未患上痴呆的百岁老人同样具有潜在益处。