众多百岁高龄的长者，即便在生命的晚期依然思维敏捷，然而，在他们的离世之后，研究人员在他们的大脑中检测到了大量的阿尔茨海默病（AD）的典型病理特征——β-淀粉样蛋白（Aβ）的显著积累。
依据当前医学界的认知，如此大量的蛋白质沉积，早已能够引发显著的认知功能损害，甚至可能诱发痴呆症状。
然而，事实上，即便是在生命的最后几个月，这些人依旧接受了全面的认知能力评估，并未表现出认知衰退的迹象。
一、经典理论面临挑战
阿尔茨海默病的关键理论之一被称为“淀粉样蛋白级联假说”，该假说认为：Aβ蛋白在脑内逐渐累积，进而导致Tau蛋白发生缠结，随后神经元功能受到损害，最终引发认知能力的下降，并可能演变为痴呆。
然而，在过去的尸检研究中，一些老年人的情况表明：他们的Thal分期（即Aβ在脑区扩散的阶段）已经符合了阿尔茨海默病的诊断标准，然而在他们生前，并没有出现痴呆的相关症状。
这不禁让人疑惑：Aβ的积累，究竟是不是导致疾病的关键因素？抑或是仅仅成为人体衰老过程中的附带产物？
二、这项研究做了什么？
该研究源自荷兰阿姆斯特丹的“百岁老人研究”小组，由Henne Holstege教授担任组长，并于2025年6月30日在《JAMA Neurology》期刊上发表（影响因子：21.3）。
研究对象包括：
有95位百岁老人自愿申报认知能力正常，并且慷慨捐献了自己的大脑，其中他们的平均年龄达到了103.5岁。
与参照组相比，有38名经过病理学确诊的阿尔茨海默病患者参与，其中患者的中位年龄为84岁。
研究人员对百岁老人的脑部进行了细致的Aβ负荷测量，并将所得数据与老人临终前大约10个月所进行的认知能力评估结果进行了对比分析。
发现一：这些老人脑子里的病，其实不比阿尔茨海默病轻
研究显示：
在百岁高龄的群体中，有高达35%的个体，其大脑中的Aβ蛋白含量极高，接近甚至超过了阿尔茨海默病患者的水平。
2、他们的Thal分期最高达5期（即Aβ已扩散至小脑）；
此外，病例中还显现了与阿尔茨海默病相关的多种病理现象，包括脑血管中的Aβ沉积、神经组织中的斑块形成、Tau蛋白的异常缠结以及TDP-43蛋白的病理改变。
换句话说，从医学的视角分析，他们的思维器官呈现出阿尔茨海默病的特征。然而，这些老年人的认知能力却相当出色，多数人甚至顺利通过了13项认知能力测试中的大部分项目。
发现二：Aβ负荷越高，认知能力确实越差
那Aβ到底有没有影响认知？
是的，存在这样的关联。Aβ负荷程度越高，往往意味着认知能力越低，尤其是对执行功能的负面影响更为显著。
具体结果包括：
新皮质区域中Aβ的沉积程度越重，那么在执行功能测试（例如数字顺背、时钟绘制测试）中的表现就越不佳。
海马CA1、CA3区域内的Aβ沉积现象 → 与MMSE评分以及整体认知能力评分的降低存在关联；
在百岁老人群体中，那些Aβ负荷较高的个体，其认知能力相较于Aβ负荷较低的同龄人明显较低。
即便成功控制了诸如Tau蛋白、TDP-43蛋白以及海马硬化等病理因素，这些关联性依然保持不变。
结论：Aβ不是无害的，它的确对大脑功能有损害作用。
发现三：5位“认知韧性者”的存在，揭示关键机制
在众多承受高负荷Aβ的百岁老人群体中，竟然有五位老人展现出了非凡的“超常认知韧性”。
1、他们大脑中的Aβ水平高得惊人；
2、但他们的认知测试却排在前25%；
3、科学家称他们为“认知韧性者”。
这些人的共同特点是：
1、Tau缠结（Braak分期）显著较低；
2、TDP-43病理显著更轻；
3、CAA Type 1（Aβ主要沉积在皮质毛细血管中）的病例较少见，相反，更倾向于CAA Type 2（Aβ沉积在软脑膜以及皮质动脉、小动脉和静脉中）。
这一提示表明：Aβ可能充当“导火索”，然而，认知功能是否受到损害，实则是由其与Tau等病理因素的共同作用所决定的。
因此，阿尔茨海默病并非仅仅是Aβ的问题，然而Aβ的聚集也并非仅仅是随着年龄增长的自然现象。即便是在百岁高龄的老人群体中，这种沉积依然与认知能力的下降紧密相连。
三、一点思考，大家共勉
在这项研究中，百岁老人通过他们的大脑向我们提出了一个引人深思的问题：阿尔茨海默病，究竟是一种疾病，还是一种被误读的生理过程？
以往，我们常常将β-淀粉样蛋白视为引发疾病的罪魁祸首，然而，如今我们认识到，它的存在并不等同于最终的命运。
一个人是否患上失智症，关键可能不在于“毒蛋白”的多少，而在于大脑如何与之和谐共存。
观察发现，这些老年人尽管大脑中病变遍布，却依然能够维持语言、判断以及抽象思维的能力；而另一些人，可能仅仅是积累了一些病理变化，便迅速陷入了记忆的深渊。
这提醒我们：
阿尔茨海默病的出现并非源于单一的因果关系，而是一场涉及多方面的系统性的失调现象。
Aβ蛋白、Tau蛋白、血管系统、基因表达、炎症反应、代谢过程以及网络连接等，每个环节都可能是引发连锁反应的起始点。
因此，我们需要将关注点从“消除蛋白”转移到“洞察大脑”这一层面。相较于单一指标的聚焦，更关键的是全面审视这一生态系统的韧性所在，以及为何某些个体能够“毫发无损”。
该研究由Rohde SK、Luimes MC、Lorenz LMC、Fierro-Hernández P、Rozemuller AJM、Hulsman M、Zhang M、Graat MJI、van der Hoorn ME、Daatselaar DAH、Scheltens P、Richardson TE、Walker JM、Sikkes SAM、Hoozemans JJM和Holstege H共同完成，发表于2025年6月30日的《JAMA神经学》杂志上
