血管性痴呆发病率高却机制不明？现有疗法还疗效有限

排版丨水成文

血管性痴呆，简称为VaD，其发病率占所有痴呆病例的四分之一左右，位居阿尔茨海默病（AD）之后，成为第二位常见的痴呆类型。特别值得关注的是，血管性痴呆（VaD）往往与阿尔茨海默病（AD）并存，有高达84%的老年患者同时呈现血管性痴呆的形态学特征和阿尔茨海默病的病理改变，这一现象暗示两种疾病之间可能存在叠加或协同的影响。

血管性痴呆（VaD）的发病率相当高，对全球健康造成了重大影响，然而，关于其内在的发病机理，我们了解得并不多。目前，针对血管性痴呆（VaD）尚无特效的治疗方法，而现有的对症治疗方法，比如胆碱酯酶抑制剂和美金刚，其效果并不显著，且这些方法并未针对血管病变的根本原因。这些知识领域的空白点，迫切需要我们进行全面深入的研究，以便明确治疗的目标点，并在那些能够精确复制人类血管性痴呆（VaD）复杂病因的动物模型中，对其治疗效果进行验证。

2025年6月30日，位于加州的洛杉矶分校，S. Thomas Carmichael教授领导的团队（其中田敏博士后担任首篇论文作者）在Cell这一国际顶级学术期刊上公布了一篇研究论文，论文题目为《聚焦缺血性血管性痴呆的细胞间相互作用组解构及其在治疗中的应用》。

血管性痴呆，简称为VaD，它是痴呆症中排名第二的常见病因，仅次于阿尔茨海默病，AD。它主要表现为一种白质缺血性疾病。目前，针对这种疾病尚无确切的治疗方法。病变区域的细胞间相互作用，是决定疾病是否进展或得以修复的关键因素。该研究通过小鼠模型与人类数据相结合，明确了血管性痴呆大脑修复中的关键信号通路，即CD39-A3AR，同时证实了一种正处于三期临床试验阶段的针对银屑病的A3AR特异性激动剂——Piclidenoson，它能够有效促进大脑组织的修复，并有助于恢复记忆和步态功能。此研究有望为血管性痴呆这一研究较少的主要痴呆类型提供首个有效的治疗手段。

田敏担任该论文的首位作者，她于2008年从北京大学获得硕士学位，并于2018年在香港科技大学完成了博士学位的学业，之后，她在加州大学洛杉矶分校从事了博士后研究。

血管性认知障碍和痴呆（VCID）范畴内，血管性痴呆（VaD）以其严重性著称，它在疾病机制构建以及治疗策略研发上提出了与众不同的难题。VCID是一种更为精确、更为先进且普遍认可的医学术语，它专门用来指代那些由于大脑血液供应受损所引发的认知功能减退的多种综合症；而VaD则是指由脑血管疾病引起的脑部血流损伤，具体包括缺血性中风、微小梗死或慢性小血管病变。

在临床实践中，血管性痴呆（VaD）的确诊依赖于磁共振成像（MRI）所显示的高信号，这些高信号代表了皮质下以及脑室周围白质（WM）区域中小血管病变的替代性标志。尽管啮齿类动物模型在血管性痴呆（VaD）的研究中扮演了关键角色，但它们通常不能完全模拟人类所患的疾病。因此，我们急需构建能够准确反映人类血管性痴呆（VaD）特有的神经病理变化的动物模型，这一模型应特别强调对白质区域神经胶质细胞激活的观察、磁共振成像（MRI）中高信号区域的识别、脑内神经回路功能的受损、组织损伤的逐步发展，以及记忆和运动功能的障碍。

血管性痴呆研究进展面临的一大挑战是对神经血管单元内不同细胞类型特异性反应的有限认识——这一认识不足源于多种细胞类型之间复杂且动态的相互作用。神经血管单元负责维持细胞内部环境的稳定，并通过细胞间的复杂交流来协调对损伤的应对，而这种交流是通过配体-受体（L-R）信号转导途径实现的。

血管性痴呆（VaD）中，缺血性损伤源自内皮细胞，随后在神经血管微环境中扩散，干扰了细胞间的信息交流，进而引发了组织损伤和认知功能的减退。对特定细胞群体的转录组进行深入分析，对于阐明血管损伤如何触发一系列病理反应具有重要意义。细胞类型特异性的RNA测序技术（RNA-seq）以及配体-受体（L-R）对数据库的最新发展，为深入探究神经疾病，如阿尔茨海默病中细胞间的通讯机制提供了可能。尽管如此，与血管性痴呆（VaD）相关的细胞间网络，或称之为“相互作用组”，其研究仍相对较少。

总体而言，在推进血管性痴呆（VaD）的研究过程中，我们必须采取两种策略：首先，需对神经血管单元（NVU）的细胞实施高分辨率的转录组学分析，以便深入探究疾病的发病机理；其次，要研制出新一代的动物模型，以缩小啮齿类动物与人类在病理生理学及临床异质性方面的差异。

为了应对这些挑战，研究团队成功研制出一种新型血管性痴呆小鼠模型，该模型能够模拟人类血管性痴呆中的局灶性缺血现象。这种模型特别在人类血管性痴呆中最为常见的部位复制了局灶性白质缺血性病变。与现有的模型相比，该研究采用了野生型C57BL/6J小鼠永川行政服务中心，使得模型能够展现出进行性的神经元损伤，并长期表现出运动和认知功能障碍。

通过融合小鼠血管性痴呆（VaD）的细胞类型特异性转录组资料与人类 VaD 的单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）数据，并结合一个专门定制的配体-受体数据库（包含4053个人类和2032个小鼠的配体-受体对），研究团队成功构建了一个详尽的 VaD 相互作用网络。该网络揭示了在人类和小鼠体内均发生变化的稳定信号通路。

在这一VaD相互作用网络中，研究团队证实，有两种细胞间的信号转导系统在血管性痴呆（VaD）中遭到了破坏，分别是Serpine2-Lrp1和CD39-A3AR。其中，Serpine2-Lrp1系统主要负责调控少突胶质细胞的分化以及髓鞘的形成；而CD39-A3AR系统则负责调控小胶质细胞的活化以及组织的修复过程。

为了探究CD39-A3AR是否能够成为治疗血管性痴呆（VaD）的潜在药物靶点，研究团队选取了正处于3期临床试验阶段的、用于治疗银屑病的A3AR特异性激动剂——Piclidenoson。实验结果表明，在给血管性痴呆小鼠模型施用该药物后，它能够有效促进大脑组织的修复，同时亦能恢复小鼠的记忆和步态功能。

该研究的核心发现：