排版丨水成文
胰腺导管腺癌，亦称PDAC，是一种极具侵略性的恶性肿瘤，其显著特征是KRAS基因发生激活突变，以及TP53基因的变异。在这种变异中
2025年6月30日，麻省理工学院的研究团队在《Immunity》杂志上刊登了一篇论文，论文题目为“突变型p53利用增强子上调免疫抑制性趋化因子表达并损害胰腺癌中的免疫检查点抑制剂”。
这项研究指出，在p53基因中，一种名为p53R172H的常见变异能够占据免疫抑制性趋化因子（比如Cxcl1）的增强子区域，进而促进其表达。这一过程在胰腺导管腺癌（PDAC）中形成了一种免疫抑制性的肿瘤微环境，并且会减弱免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗效果。
胰腺导管腺癌是导致癌症患者死亡的主要原因之一，位列第三。这一现象主要归因于诊断延迟以及患者对现有治疗方法的反应不足。展望至2030年，其地位预计将上升至癌症相关死亡的第二大原因。这一趋势迫切需要我们探索新的治疗策略。其中，一种颇具潜力的方法就是提高PDAC对现有治疗手段，如免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。尽管免疫检查点抑制剂在其他类型的癌症治疗领域已取得显著成效，但在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，其治疗效果尚未得到明显体现。然而，近期的研究通过聚焦于DNA修复蛋白、共刺激受体以及免疫调节剂等其他关键因素，尝试挖掘免疫检查点抑制剂的潜力，并在某些癌症治疗中展现出了新的希望。为了全面掌握致癌事件如何改变癌细胞的遗传密码，进而影响其表型特征并构建出有利于肿瘤生长的免疫微环境（TME），这一过程对于揭示并开辟新的治疗策略显得尤为关键。
约九成胰腺导管腺癌患者呈现KRAS激活变异，这一现象揭示了其作为肿瘤起始环节的关键性；同时，约七成患者TP53肿瘤抑制基因发生了变异，这暗示了p53蛋白在维护基因组稳定方面的功能被削弱，进而可能加速癌变进程。大部分p53基因的变异发生在DNA结合域（DBD）区域，具体表现为错义突变，这种变异导致了对典型结合基序的识别功能受损。
在人类癌症病例中，p53蛋白的六种常见氨基酸残基突变主要分为两大类：“接触”突变，包括R248和R273位点；“结构”突变，则涉及R175、G245、R249和R282位点。这两类突变分别以DNA结合域（DBD）的结合缺陷和结构变化为特征。突变型p53蛋白通过其功能丧失、对野生型p53功能的显性负向影响，或者通过获得额外的功能增强效应，来促进肿瘤的发生。在这其中，属于后一种类型的p53突变蛋白能够与转录因子以及其他效应因子发生相互作用，进而提升其相互作用伙伴的转录激活能力。但需注意的是，这些相互作用伙伴、受影响的信号通路以及所改变的基因调控程序，都表现出对环境的高度依赖性。
在这项最新的学术探究中，研究团队深入探讨了p53基因的错义突变是否可能带来功能上的增强，进而引发致癌效应，并且还分析了这些突变对胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中基因表达的内在变化以及肿瘤免疫微环境（TME）所产生的影响。
研究团队揭示，p53R172H 突变通过调节趋化因子基因的表达，特别是 Cxcl1 基因，构建了免疫抑制的肿瘤微环境，进而降低了免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗效果。此突变导致肿瘤内 Cxcl1 表达量下降，有利于 T 细胞的浸润并抑制肿瘤的进展。
在机制层面，p53R172H 蛋白占据了 Cxcl1 基因的远端增强区，从而提升了 Cxcl1 的转录水平。这些增强区对于 Cxcl1 的表达至关重要，并且对其免疫抑制能力具有显著影响。此外，NF-κB 是 p53R172H 蛋白占据这些增强区所必需的关键辅助蛋白。
该研究的核心发现：
这些研究成果揭示，p53R172H通过调节癌细胞中特定基因的表达模式，推动了肿瘤的发展。这些模式对肿瘤微环境进行了塑造，进而对抗肿瘤的免疫反应产生了抑制作用。在胰腺导管腺癌（PDAC）的小鼠模型中，敲除p53R172H基因的肿瘤呈现出T细胞数量减少、髓源性抑制细胞（MDSC）浸润程度加剧以及免疫检查点抑制剂（ICI）治疗效果减弱的现象。从分子层面来看，p53R172H主要通过调节趋化因子基因（尤其是Cxcl1）的表达，来实现其免疫抑制的功能。p53R172H与Cxcl1的远端增强子相结合，其表达水平得以提升，这一过程依赖于NF-κB的作用。这一相互作用揭示了更为广泛的调控机制：突变型p53可能通过与其同源结合蛋白的相互作用，吸引增强子，进而调控细胞内基因的表达，最终对细胞的表型特征产生影响。
该研究不仅揭示了p53基因中一种常见突变形式——p53R172H如何推动免疫抑制的发生机制，而且还对p53错义突变及其在癌症发展过程中与其他转录因子可能产生的协同效应提供了更深入的理解。
论文链接：
Cell杂志上的这篇研究论文，其链接为https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00274-2，详细探讨了免疫学领域的最新进展。
