近年来，在生物医药领域，蛋白质降解技术取得了显著进展。这种技术中的小分子能促使E3泛素连接酶与特定蛋白靠近，进而引发蛋白的泛素化及分解过程。近期，《科学》杂志上发表的一项研究，通过深入分析cereblon（CRBN）的靶点区域，揭示了分子胶所引导的新型底物识别机制，为新型降解剂的研发提供了关键性的指导。
分子胶（MGD）属于单价小分子范畴，因其分子量较小，故细胞对其吸收较为容易，且在低剂量条件下即可发挥其作用。在作用机制上，分子胶降解剂能够直接作用于蛋白质界面，增强E3连接酶与靶蛋白复合物的形成，进而促使两者间的亲和力提升，最终引发靶蛋白的泛素化及降解过程。
目前广为人知的分子胶降解剂包括沙利度胺及其类似物泊马度胺等免疫调节药物（IMiD），这些药物能够与CRL4CRBN E3泛素连接酶的底物受体蛋白CRBN结合，进而改变CRBN所作用的底物蛋白特性，从而使CRL4CRBN E3泛素连接酶能够与新的底物蛋白结合，并触发该蛋白的降解过程。
以CRL4CRBN泛素连接酶复合物为案例，其底物识别过程是建立在一种称作β发夹G-loop的初级结构基础之上的。研究者们推断，或许还有更多蛋白质适合这种降解机制。为了系统地筛选这类蛋白质，研究团队对全蛋白质组范围内CRBN的靶点进行了空间分析。
最新研究筛选发现，共有1633种人类蛋白可能携带表面暴露的G-loop样基序
经过一系列严谨的实验验证，研究团队成功鉴定出21种新型的β-发夹G-loop和螺旋型G-loop蛋白，它们与CRBN的结合能力得到了证实。这一突破性成果使得目前公开报道的非C2H2型CRBN靶点的数量增加了四倍。这些研究不仅验证了G-loop基序在序列上的丰富性，而且阐明了一个核心规律：针对不同的G-loop靶点，必须采用独特的化学手段来促进CRBN的结合。这一发现颠覆了以往的理解，显示出G-loop基序的兼容性远比我们预想的要广泛。
研究过程中意外揭示了一种新型CRBN结合机制，该机制不依赖于G-loop结构，而是通过分子表面特征的模拟来实现。这一突破性发现对分子胶诱导的靶点结合规律进行了重新诠释，进一步揭示了CRBN靶点在空间上的多样性，并表明其结合能力可以通过多种途径得到增强。
深入的研究揭示了CRBN核心蛋白之间的相互作用区域（PPI）具备显著的可塑性。这种结构的可变性质表明，分子胶降解剂或许能够通过调节CRBN的PPI格局，进而触发多种尚未被发现的靶点结合途径。
总体来看，研究揭示了CRBN靶点区域的灵活性，对分子胶的配对原则进行了新的界定，同时也为CRBN靶点领域的拓展带来了新的可能性。这些重要发现为新一代分子胶药物的研发打下了坚实的理论基础。展望未来，随着对CRBN灵活性及表面模拟机制研究的不断深入，蛋白质降解技术在癌症、免疫疾病等多个领域的应用前景将更加广阔。
参考资料：
Georg Petzold等研究人员，在挖掘CRBN靶点空间的过程中，重新确立了分子粘合剂诱导下新底物识别的规则。该成果发表在2025年的《科学》杂志上，文献编号为DOI:10.1126/science.adt6736。
