33 年认知不断刷新！PD-1 竟会抑制调节性 T 细胞功能？

PD-1抑制剂在癌症治疗中已经展现出了明显的效果，但不少患者发现治疗效果并不理想，甚至有的病情出现了加速恶化的情况。那么，科学家们是如何揭示这一现象背后的秘密的

前期研究发现

一年前，郑大一附院的研究团队公布了一个新发现，指出PD-1信号通路能够引发T细胞的铁死亡。到了2023年年底，武汉大学的研究团队进一步指出，PD-1信号的激活导致肿瘤内部的CD8阳性T细胞对IL-2等细胞因子不再产生反应。此外，研究表明，PD-1可以抑制调节性T细胞的抑制效果；然而，若其功能出现缺失，这种抑制作用可能会得到加强。

治疗现状困境

PD-1/L1抑制剂在对抗多种癌症方面已显现出一定效果，但真正从中获益的患者数量却十分有限。部分患者对治疗没有反应，更有甚者病情出现了恶化的超进展情况。学术界对此现象持续进行研究，一些科学家开始将注意力转向那些同样表达PD-1的调节性T细胞，试图探寻其中的奥秘。2019年，日本国立癌症中心的研究揭示，在超进展型患者的肿瘤组织中，PD-1阳性调节性T细胞的数量呈现上升趋势，然而，这一现象背后的具体作用机制尚未被彻底阐明。

认知存在分歧

关于PD-1对调节性T细胞功能的作用，学术界尚未形成统一意见。为了解开这个谜题，Amarnath团队利用多种小鼠模型进行了深入探究。研究发现，PD-1能够压制调节性T细胞上的共抑制受体CD30的表达，但即便移除了PD-1的编码基因，调节性T细胞的增殖或凋亡变化依然十分微小。

关键功能差异

敲除PD-1编码基因后，调节性T细胞展现出更为明显的免疫抑制功能以及肿瘤生长的促进作用。考虑到PD-1与共抑制受体CD30之间存在一种负向调控关系，研究团队发现，通过阻断CD30/CD30L信号通路，可以有效地抑制PD-1编码基因缺失的小鼠模型肿瘤生长。这显示了，当PD-1基因出现缺失时，该信号通路在调控调节性T细胞功能方面扮演着极其关键的角色。

内在作用机制

机制分析揭示，PD-1可以抑制调节性T细胞内STAT5的磷酸化过程，从而阻止CD30的生成。若PD-1未能发挥其作用，共抑制受体CD30的表达量将增加，这会使调节性T细胞的抑制功能得到加强。Amarnath团队通过分析黑色素瘤患者的样本，证实了PD-1的缺失会促进调节T细胞共抑制受体CD30的表达水平上升。