自身免疫疾病治疗难题待解？新疗法究竟能否破局

排版丨水成文

自身免疫疾病是由过度活跃的免疫反应导致组织损伤而引发的。目前，众多治疗方法已通过针对细胞因子或B细胞来对付自身免疫疾病，比如，通过CAR-T细胞锁定并耗尽B细胞以治疗系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。尽管如此，T细胞在诸如1型糖尿病、肝炎、多发性硬化症以及类风湿性关节炎等多种疾病中同样扮演着至关重要的角色。

T细胞通过发挥细胞毒性作用、释放细胞因子以及借助辅助性T细胞来引导其他免疫细胞等途径，参与到疾病的发生和发展过程中。但是，如果T细胞受到广泛的抑制，可能会引发免疫缺陷、癌症以及机会性感染等风险。

所以，我们必须研制出一种全新的治疗方法——这种疗法能够精准地识别并作用于那些具有自身免疫性或病理性特征的T细胞，同时确保那些对机体有益的T细胞功能得以维持。

2025年6月30日，纽约大学格罗斯曼医学院的王俊教授带领的研究团队，携手中国科学院生物物理研究所的娄继忠研究员及其团队，以及浙江大学的陈伟教授团队（包括Jasper Du、陈辉、由佳为作为共同第一作者），在Cell这一国际顶级学术期刊上，共同发表了一篇名为《LAG-3与T细胞受体之间的邻近性指导T细胞激活和自身免疫的抑制》的研究论文。

这项研究首次全面阐述了LAG-3抑制受体的条件性激活机制，该机制并非仅依赖于配体的直接结合，而是通过MHC-II介导的TCR空间接近效应发挥作用，促使LAG-3与TCR复合物实现顺向共定位，进而实现对CD4+T细胞的有效抑制。

这一发现打破了人们对于免疫检查点，尤其是LAG-3激活机制的固有理解。LAG-3对激活条件的极大依赖性表明，它在体内难以被有效激活；然而，这也为精准调控自身免疫性T细胞提供了前所未有的机遇。依托这一技术平台，王俊研究团队成功研制了一种新型的双特异性T细胞抑制抗体，该抗体针对LAG-3与TCR进行靶向作用，能够精准调节表达LAG-3的病理性T细胞。在多种实验动物模型中，这种抗体已显示出明显的治疗效果，对于多种自身免疫性疾病的治疗具有潜在价值。

自身免疫性疾病治疗中，针对致病性T细胞的疗法面临诸多困难。尽管LAG-3作为一种仅在活化T细胞表面表达的免疫检查点受体，已知其能与MHC II类分子相结合，但研究结果显示，仅MHC II类分子的相互作用并不能充分发挥LAG-3的最佳作用。实际上，LAG-3与T细胞受体（TCR）之间，由于同源肽-MHC II类分子复合物的协同作用，形成了空间上的紧密接近，这一特性并非由CD4共受体介导，而是构成了抑制CD4+T细胞功能的核心分子机制。

在机制层面，LAG-3通过其胞内FSAL基序与TCR信号复合物中的CD3ε亚基相互作用，进而形成复合体结构，这一过程导致CD3ε与淋巴细胞特异性蛋白激酶（Lck）之间的结合被破坏。

为了充分运用LAG-3与TCR的相邻特性，并尽可能增强LAG-3依赖性T细胞的抑制作用，研究团队设计了一种新型的Fc片段减弱型LAG-3/TCR双特异性T细胞抑制抗体（Bispecific T cell silencer，简称BiTS）。这种抗体旨在规避对同源肽-MHC II类分子的依赖。该双抗制剂具备抑制CD4+和CD8+T细胞的能力，同时在小鼠实验模型中，它显著减轻了自身免疫性疾病的症状。