Covid-19疫情的全球蔓延，造成了发病率、死亡率的大幅上升以及社会秩序的严重紊乱，这一状况推动了临床疫苗的研发和监管政策的快速推进，旨在缓解其带来的部分负面影响。在2020年12月至2021年2月这一时段内，通过观察者盲法和随机对照试验所收集的数据表明，接种该疫苗后，在平均随访两个月的时间内，疫苗展现了良好的安全性和有效性。据此，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了三种针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的疫苗，并授予其紧急使用授权（EUA）。在临床试验中，疫苗的短期效果得到了证实，这一结果在普通人群中应用后亦得到了验证。尽管如此，疫苗的长期安全性和效能仍被视为公共卫生领域亟待解决的关键问题。
mRNA-1273疫苗采用脂质纳米颗粒技术对mRNA进行封装，能够表达出SARSCoV-2病毒的前融合稳定刺突糖蛋白。根据其三期临床试验的结果，该疫苗对于新冠病毒的有效保护率达到了1%。在平均随访64天的时间里，该疫苗展现出了良好的安全性和较低的副作用。这些初步的研究成果为紧急使用授权（EUA）的发放提供了依据，之后相关协议进行了调整，使得参与者有权自主决定是否披露分组盲区的信息，同时为那些接受安慰剂的受试者提供了接种mRNA-1273疫苗的选项。本报告对试验盲态阶段的最终分析结果进行了详尽阐述，该阶段在完成第二剂疫苗接种后的5.3个月时告一段落。此外，报告还涉及了对关键亚组的深入分析，并揭示了疫苗对无症状感染者的影响以及在不同时间点疫苗保护效果的发现。
方法和结果
该试验为三期观察性研究，采用盲法设计，随机分组，并设有安慰剂对照组。试验在美国99个试验点进行，招募了处于医学稳定状态的成年志愿者。自2020年12月美国食品药品监督管理局（FDA）对mRNA-1273疫苗颁发紧急使用授权（EUA）以来，试验方案已更新，分为A和B两部分，并与本文全文一同发布在NEJM.org网站上。
在观察者盲法阶段，这一阶段将持续到受试者获知自己的分组信息；在此期间，安慰剂组的参与者有权利选择是否接种mRNA-1273疫苗，接种的决定权掌握在他们自己手中。
B部分正处于开放标签的实验阶段，目前活动正在进行中。参与者们将依照原定计划，持续接受为期两年的跟踪调查。整个试验严格遵循国际人用药品注册协调委员会（ICH）颁布的《药品临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice）以及相关政府法规的规定。
该部分试验采用了分层、盲法观察者、随机分配以及安慰剂对照的设计，主要目的是对mRNA-1273SARS-CoV-2疫苗与安慰剂在预防新冠病毒感染（Covid-19）上的效果、安全性以及免疫学特性进行综合评估。参与者均为18周岁以上且未曾感染SARS-CoV-2的个体，他们居住或工作的地点增加了感染SARS-CoV-2的风险，或者他们本身就属于新冠重症的高危群体（甚至两者情况并存）。参与者被等量随机分成了两组，一组接种了两剂mRNA-1273疫苗（剂量为100微克），另一组则接受了安慰剂。同时，他们还按照年龄和新冠并发症的风险等级进行了分类，具体分为三个层次：18至65岁之间且无风险的人群、18至65岁之间有风险的人群，以及年龄达到或超过65岁的人群。关于试验的设计、有效性评估以及疫苗的相关信息，在之前的描述中已有详细阐述。
安全性评估涵盖以下内容：注射后7日内发生的局部或全身不良反应；注射后28日内出现的未报告的不良反应；导致受试者中断注射、退出试验或两者同时发生的不良反应；试验期间需就医治疗或严重的不良反应；以及事件的严重性分级，具体分级方法请参照试验方案。数据和安全监察委员会不断跟踪监控安全相关数据，同时收集并分析所有新冠病例信息，以及重症新冠病例的具体数据。
在参与者接受首次及第二次疫苗接种或服用安慰剂之前，以及他们在决定进行访视之际，均需采集鼻咽拭子和血液样本。评估其有效性涉及自入组起至试验终结的全过程，对新冠病毒相关症状的持续监控。
针对关键终点，即mRNA-1273疫苗在完成第二次接种后的至少14天期间内，对新冠病毒初次感染的预防效果，病例的判定标准包括：患者需至少出现两种全身性症状，如体温超过38摄氏度、伴有寒战、肌肉疼痛、头痛、喉咙痛，或出现新的嗅觉或味觉异常；或者至少有一种呼吸道相关体征或症状，比如咳嗽、呼吸急促，以及临床或影像学检查显示的肺炎；同时，通过鼻咽拭子、鼻腔拭子或唾液样本进行的SARS-CoV-2逆转录酶-聚合酶链反应（RT-PCR）检测结果必须为阳性。确诊后，受试者需至少接受14天的持续观察，直到其症状得到改善。重症新冠病例的界定是指已确诊的新冠患者同时具备一种重症全身性疾病的典型临床表现。
次要终点涵盖了mRNA-1273疫苗在多个方面的预防效果，包括减轻重症新冠、预防首次接种后新冠、针对未感染过SARS-CoV-2者的新冠防护、符合次要定义（即美国疾病控制与预防中心定义，仅需一种症状）的新冠预防、血清学证实SARS-CoV-2感染（基线时为阴性，受试者出现针对核衣壳蛋白的阳性结合抗体）、无论有无症状的SARS-CoV-2感染（RT-PCR检测阳性）以及无症状感染（感染始于第二次注射后至少14天，包括在第57天或受试者决定访视时出现血清转换，或在访视时RT-PCR检测阳性）的有效性。
在2020年7月27日至10月23日期间，参与研究的受试者总数达到了30,415人，他们被随机分成了两组，其中15,206人被纳入安慰剂组，而15,209人则被分配到了mRNA-1273组（具体分组情况可参见图1）。
在此次试验中，超过96%的参与者（其中安慰剂组共有14,727人
安慰剂组共有691名（占比4.5%）的受试者以及mRNA-1273组中的440名（占比2.9%）受试者退出了试验，他们退出试验的主要原因包括方案执行偏差、知情同意的撤回以及研究对象的失联。安慰剂组与mRNA-1273组在退出人数上的差异，恰好与FDA批准新冠疫苗紧急使用授权（EUA）的时间相吻合。这一现象表明，安慰剂组的受试者期待EUA一旦开放，便通过提供者接受疫苗接种。
在2021年3月26日这一数据截止点，27,109名参与者已被告知自己在试验中的分组信息；此外，1,855名参与者因计划通过提供者接种紧急使用授权（EUA）疫苗，在决定访视阶段前便已获知分组详情。至此，共有28,964名参与者进入了试验的开放标签阶段。在安全性评估环节，共有30,346名参与者接受了相关测试（详情见图1）。
方案中预先设定的主要有效性分析在目标受试群体中展开，该群体包含28,451名成员。这些成员在研究初始阶段SARS-CoV-2的检测结果均为阴性，且在盲法条件下完成了两次疫苗接种。
从随机化分配开始至数据收集截止或实验结束的中位随访时长为212天，其四分位距介于193至225天之间；自第二次注射起至数据收集截止或实验终止的中位时长为183天，四分位距在165至194天；而自随机化分配至揭盲阶段的中位时长为148天，四分位距则分布在131至162天。安慰剂组与mRNA-1273组在初始阶段，其参与者的年龄、性别、种族等人口统计学信息以及健康状况、疾病史等临床特征均呈现出了均衡状态。
图1随机化和分析人群
盲态阶段结束后，参与者在首次及二次接种后所描述的局部及全身不良反应的发生率与先前所记录的并无二致。具体来看，接受安慰剂注射的受试者所报告的发生率相对较低，首次和二次接种后分别为48%和43%。相比之下，接受mRNA-1273疫苗的受试者报告的发生率则较高，分别为88%和92%。
在首次及第二次接种后，女性患者报告出现三级不良反应的几率相较男性略有增加。新冠受试者中，不同病情严重程度的个体在完成两次疫苗接种后，不良事件的发生率大致相当。特别是那些先前感染过SARS-CoV-2的个体，在接种mRNA-1273疫苗的第二次后，出现全身性不良事件的比率有所上升，达到62%，而未感染过的受试者这一比率则为55%。然而，在两次接种完成后，感染过SARS-CoV-2的受试者报告的不良事件发生率实际上低于未曾感染过的受试者。
安慰剂组与mRNA-1273组中，分别有0.6%和0.4%的参与者因遭遇不良反应而未能完成第二次接种；而在两组中，因接种后出现不良反应而退出试验的参与者比例均未超过0.1%。
在研究过程中，参与安慰剂实验的受试者中有8.5%以及参与mRNA-1273实验的受试者中有13.9%的人表示出现了可能与注射有关的不良反应。这些不良反应与先前报道的情况相吻合，且不受年龄因素的影响。在安慰剂组中，共发生了4起较为严重的注射相关不良事件。
安慰剂组中，有1.8%的受试者表示出现了过敏症状；而在mRNA-1273组，这一比例上升至2.2%。在这两个组别中，各自出现了2例过敏反应的案例。
安慰剂组及mRNA-1273组分别记录到43起（占比0.3%）血栓栓塞事件。心肌炎病例尚未出现。两组各出现2例死亡（截至盲态阶段结束，总计死亡32例，其中安慰剂组和mRNA-1273组各占16例，占比0.1%）。未出现任何与安慰剂或疫苗注射有关的死亡案例，其中4例确诊为新冠感染，其中3例来自安慰剂组，1例来自mRNA-1273组。在mRNA-1273组中，有一例新冠死亡病例，该受试者仅接种了一剂疫苗；在接种后的119天被确诊为新冠，并在确诊后的56天内因并发症去世。
在参与方案的研究对象中，有799例新冠病例经过判定后，被包含在了主要的有效性分析之中；其中，安慰剂组共有744例，占比为5.3%；而mRNA-1273组则仅有55例，占比仅为0.4%（详见图2、图3）。疫苗在第二次接种后至少14天起，对于预防新冠病毒感染的有效率达到了93.2%。与之相比，安慰剂组的发病率是每1000人年有136.6例（置信区间为95%，具体数值介于127.0至146.8之间），而mRNA-1273疫苗组的发病率则是每1000人年仅有9.6例（置信区间为95%，具体数值介于7.2至12.5之间）。
图2mRNA-1273疫苗预防Covid-19的疗效
图3主要和次要终点的疫苗有效性
在修正意向治疗参与者中，疫苗对于被判定病例的疗效达到了92.3%（置信区间为90.1至93.9）。针对预防重症新冠的效果，mRNA-1273疫苗表现出了98.2%的效率（置信区间为92.8至99.6），在安慰剂组中出现了106例重症病例，而在mRNA-1273组中仅有2例。在涵盖65岁及以上年龄段的参与者、75岁及以上年龄段的参与者、合并有其他疾病的参与者、来自不同种族和民族背景的参与者以及面临不同职业风险暴露的参与者这些亚组中，疫苗的效力始终维持在较高状态（详见图4）。
图4展示了mRNA-1273疫苗在抵御亚组Covid-19方面的显著效果。
在随访阶段，通过分析接种mRNA-1273疫苗后的具体时间差，发现该疫苗在预防Covid-19方面的效果持续良好，自第二次接种起，在4个月乃至更长的时期内，其保护效力维持在90%以上（见图5）。
两组报告显示，患者们普遍出现的症状包括咳嗽、感到疲倦、头部不适以及鼻塞；同时，体重严重超标以及患有糖尿病，这些情况被证实是引发重症Covid-19的关键风险要素。
图5根据方案人群的时间段，Covid-19的发病率
讨论
完成盲态阶段的COVE试验后，所获得的数据进一步证实了mRNA-1273疫苗在预防出现症状的新冠疾病（Covid-19）以及预防SARS-CoV-2感染（无论症状的有无及严重程度）方面的安全性及有效性。
这些研究成果是基于盲态阶段的中位随访时间达到148天的数据得出的，与之前在64天中位随访时间下观察到的效果相仿，显示出mRNA-1273疫苗在中等时间段内保持了其有效性。尤为关键的是，该疫苗对于无症状感染者的防护效果显著（达到63%；置信区间为95%，介于56.6至68.5之间），然而，这种防护效果相较于对有症状感染者的防护效果要弱。
mRNA-1273疫苗在完成第二次接种后的四个月乃至更长时间里，其效力并未出现下降。特别值得一提的是，在3期临床试验中，该新冠疫苗的效力已经成功转化为在广泛人群中的高有效性，这包括对那些与中和作用降低有关的变异株（例如B.1.351和B.1.617.2变异株）的有效性。此外，鉴于病毒不断演变且疫苗接种工作持续推进，在接下来的数月里所搜集到的信息对于确立加强针接种方案极为关键。
本试验存在若干显著限制：在2020年初设计试验时，mRNA-1273疫苗的疗效与安全性尚未明朗，故而部分关键群体（例如孕妇、儿童及免疫能力低下者）未能参与试验。目前，针对这些群体的研究工作正在积极推进，且在青少年及孕妇群体中收集到的初步结果令人振奋。尽管在免疫受损的群体中，mRNA疫苗并未显示出安全性方面的疑虑，然而，这些疫苗在提高免疫力方面似乎效果不显著。考虑到试验的盲态阶段是在特定的时间段内完成的，这导致在评估疫苗针对SARS-CoV-2变异株引发的新冠病毒的有效性时，存在一定的局限性。因为那时变异株的传播速度并不快。因此，未来有必要进行深入的分析，以更全面地了解这一问题。除此之外，本试验中对于无症状感染者的检测灵敏度，因受限于固定时间点的血清转换检测，故而存在局限；抗核衣壳抗体的血清转换过程（可能在初次感染后的数周内显现，随后迅速减弱），加之疫苗接种后感染时间的缩短，导致通过RT-PCR检测SARS-CoV-2的几率降低；同时，试验中对无症状受试者样本的采集频率不高，这也限制了检测无症状感染者的能力。
总体来看，mRNA-1273疫苗在完成第二次接种后的5个月以上时间里，对于所有参与试验的亚组人群——包括那些重症风险较高的人群——在预防新冠和重症新冠方面的效果保持稳定，并且还能降低无症状SARS-CoV-2感染的发生率。在本项研究中，并未观察到任何安全性方面的担忧。在接下来的数月里，病毒变异与疫苗接种之间的相互影响将决定疫情的发展趋势，同时，疫情本身也在持续发展，并对美国以及全球的社会经济生活持续施加影响。
述评
在本期观察者盲法与安慰剂对照的临床试验中期评估中，mRNA-1273疫苗展现出对预防2019冠状病毒病（Covid-19）高达94.1%的防护效果。自疫苗获得紧急使用授权以来，研究计划已作出调整，引入了开放标签的试验阶段。最终，对盲法阶段的疗效与安全性数据进行了详尽分析。mRNA-1273疫苗在超过5个月的期间里，持续展现出对Covid-19疾病及其重症的有效预防能力，并且表现出良好的安全性，同时，还观察到了其对无症状感染者的保护效果。
本篇稿件由苗境杰翻译整理