自然界中，器官再生现象普遍存在，但不同物种的再生能力在强弱上存在显著差异。有些动物在遭受急性损伤后，能够通过再生过程，使组织结构和功能得到完全的恢复。比如，硬骨鱼和蝾螈的肢体、心脏、脊髓、肾脏等器官在受损后，能够再生并恢复其原有功能；然而，鸟类和哺乳动物的大多数器官再生能力相对较弱。
以人类为参照，心脏和中枢神经系统的损伤若无法自行恢复，将导致器官功能严重受损，从而可能使个体丧失生活自理能力，甚至危及生命。
器官再生，这一对物种生存极为有利的特性，在物种的形成与演化历程中，为何某些动物会逐渐失去这种再生能力，以及它们又是如何重新恢复这一能力的，这些问题已成为生物学和再生医学领域内亟待破解的关键科学难题之一。
2025年6月26日，北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院的王伟实验室，在《Science》期刊上以一篇长篇论文形式，发布了题为“通过激活进化中失活的遗传开关实现哺乳动物再生的重新激活”的研究成果。
该研究揭示了视黄酸信号通路活性的强弱是哺乳动物耳廓能否再生的关键分子调控机制。在可再生的物种中，视黄酸限速合成酶Aldh1a2的表达水平较高，而在不能再生的物种中，Aldh1a2的表达则相对较低，同时这些物种还会高表达视黄酸降解酶Cyp26a1。通过重新激活视黄酸信号，原本无法再生的实验小鼠得以恢复再生能力。这项研究成功识别了首个在哺乳动物再生能力进化过程中发挥作用的分子调控器。
在脊椎动物界，那些拥有极高再生能力的生物主要属于低级动物范畴，例如鱼类和蝾螈等。这主要是因为它们与哺乳动物在系统发育上存在着显著的差异。因此，若想准确揭示低级动物再生能力与哺乳动物损伤修复机制之间的本质区别，直接进行对比分析往往难以发现关键的遗传变异。为了解决这一关键难题，作者选取了哺乳动物所独有的、便于观察和操作的、再生功能丰富的器官——外耳（包括耳廓和耳垂），以此为例，阐述了再生能力调控的基本原理。外耳在约1.6亿年前于哺乳动物体内演化而成，其主要职能在于高效地搜集周围环境中的声响，并将其传递至内耳，从而增强对声音来源方向的判断精确度，进而提升个体逃避捕食者的成功率。耳廓损伤模型在器官再生研究中既具备简洁性又显现复杂性，其操作流程简单，观察起来也相对方便，然而其内部构造却相对复杂，包括表皮、真皮、肌肉、软骨以及外周神经等组成（图1所示）。此外，像兔子和非洲刺毛鼠这样的动物能够实现耳廓的再生，而小鼠和大鼠等动物则无法完成受损耳廓的再生。
图1
小鼠耳廓的内部结构，从上到下分别为：
表皮层、真皮层、肌肉组织、软骨结构、再次出现真皮层、以及表皮层。
该研究起初对兔子（具有再生能力）与小鼠（不具备再生能力）在耳廓受损后的反应机制进行了全方位的对比分析，涉及到了形态结构、细胞种类以及基因表达等众多方面。在损伤愈合的初期阶段，作者观察到可再生与不可再生物种在受损部位所形成的组织结构与细胞种类极为接近，两者均含有大量由损伤引发的成纤维细胞，即所谓的伤口诱导成纤维细胞（Wound-induced fibroblasts，简称WIFs）。研究人员通过对比两种生物的WIFs在基因表达方面的不同，成功识别出9个可能的关键差异基因，这些基因在兔子的WIFs中高量表达，而在小鼠的WIFs中则没有表达。接着，借助AAV载体实现的基因过表达技术，研究者们观察到，通过提升视黄酸限速合成酶Aldh1a2的表达水平，能够彻底消除小鼠的再生障碍现象。与此同时，通过直接添加外源视黄酸，小鼠和大鼠同样能够重新获得再生能力。这种由视黄酸引发的再生过程，能够完全恢复受损耳廓内部的解剖结构，涵盖软骨、周围神经等组成部分。
通过深入融合表观遗传学组和三维基因组学手段，科研人员揭示了兔子Aldh1a2基因周边存在众多损伤反应性增强子，这些增强子协同调节该基因在受损后的表达水平。而在小鼠和大鼠的案例中，这一情况恰好相反，大多数增强子已经消失或不再对损伤作出反应，从而使得Aldh1a2基因在受损后的表达量显著减少。这一研究成果验证了王伟博士在其前期研究中提出的观点，即动物再生能力的丧失可能是由再生响应增强子的改变所引起的理论推测（Wang et. al., Science, 2020）。此外，研究者通过在兔子的增强子作用下在小鼠耳廓中诱导Aldh1a2的表达，发现这一过程能够显著地提升再生能力。该研究首次阐明，视黄酸信号通路在动物再生能力演化的关键作用（见图2）。这一关键发现不仅为再生医学领域在人体重要器官损伤后的自我修复提供了新的研究方向，而且还为探究其他重要器官再生能力丧失的分子机制开辟了新的研究途径。
图2
再生能力演化模型研究显示，在实验小鼠与大鼠中，Aldh1a2基因所关联的增强子活性丧失，这导致了视黄酸限速合成酶在受损后的表达量不足。这一现象进一步引发了视黄酸信号通路活性的降低，以及无法有效诱导WIFs进行形态发生，从而阻碍了新组织的生成。通过激活RA信号通路，小鼠和大鼠得以恢复再生能力。
北京生命科学研究所的/清华大学生物医学交叉研究院的王伟研究员、北京华大生命科学研究院的邓子卿研究员以及西北农林科技大学的罗军教授共同担任了该论文的通讯作者。王伟实验室的博士生林炜锋与贾小慧，以及北京华大生命科学研究院的副研究员石小峰、西北农林科技大学的副教授赫秋亚，还有该研究院的助理研究员张盼玉，均作为该论文的共同第一作者。同时
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该研究发表在《科学》杂志上，其网址为https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0176。
