NSCLC免疫治疗的个体化精准治疗策略
整理 | Cassie
肺癌是全球范围内发病率高且死亡率极高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的病例数占比超过了85%。伴随着免疫治疗时代的来临，NSCLC患者的生存状况得到了持续的改善。从对PD-L1表达水平的检测到对EGFR/ALK等驱动基因的分型，在“精准医学”这一理念的引领下，如何在临床治疗中平衡疗效与毒性、单药治疗与联合用药、短期缓解症状与长期生存，已经成为实践过程中所必须解决的核心问题。
“医学界”特别邀请了耶鲁大学癌症中心的Roy S. Herbst教授，这位在国际上享有盛誉的肺癌专家，对NSCLC的免疫治疗在临床决策上的关键点和未来的趋势进行了深入剖析。
您在肺癌免疫治疗领域深耕多年，就您的研究成果来看，对于不同分期和不同组织学类型的肺癌，您认为最适宜的免疫治疗方案是怎样的？根据您的临床经验，免疫治疗在应对诸如免疫逃逸和免疫相关不良事件等问题时，我们应如何寻找解决之道，以期在未来实现突破？
Dr. Roy S. Herbst：
尽管有患者已经实现了长期的缓解，甚至达到了临床治愈，但截至目前，只有大约10%-15%的患者能够享受到这样的治疗效果。探究为何有些患者对免疫治疗反应积极，而有些患者效果不佳，对于提升治疗效果至关重要。
在晚期非小细胞肺癌的一线治疗领域，当前临床实践中主要应用以下三种治疗方案：首先，是单独使用免疫检查点抑制剂；其次，是免疫治疗与化疗的联合应用；最后，则是双免疫联合疗法，这包括PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的组合，比如纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合使用。
KEYNOTE-189研究所提出的“卡铂联合培美曲塞与帕博利珠单抗”治疗方案，凭借其在多个PD-L1表达亚组中均呈现出的显著疗效，现已被广泛认可并采纳为一种通用的标准治疗方案。针对PD-L1表达较低或呈阴性反应的患者群体，POSEIDON临床试验结果表明，联合应用CTLA-4抑制剂或许能够带来一定的治疗优势。然而，在实施这一治疗方案时，必须充分评估潜在的安全风险。鉴于此，我通常只在面对特殊病例时，才会考虑采用这种药物组合。
从组织学的视角分析，鳞状细胞癌在免疫治疗方面的反应相对较弱，目前仍需开展更多的临床研究，以探索新的治疗组合策略。
尽管irAE的发生率相对较少（大约在3%到5%之间，毒性级别为3至4级），我们仍需给予其管理策略以足够的重视。常见的应对手段有停止治疗以及采用诸如TNF-α抑制剂在内的免疫调节药物。
未来发展的核心在于对生物标志物的精确鉴定。除了PD-L1之外，诸如肿瘤免疫微环境中的TILs浸润水平、MHC-I分子的表达情况等因素，都可能对治疗反应产生影响。我们必须综合考量更多的分子指标和免疫参数，以便达到对患者进行更精确筛选和治疗配对的目标。
围手术期的免疫治疗正在逐步改变早期非小细胞肺癌的治疗格局。结合您在该领域的深入研究及丰富的临床实践，请问您如何看待针对不同风险等级的患者，如何制定个性化的围手术期治疗方案？在手术时机、治疗顺序与患者长期生存率之间，您是如何进行权衡的？
Dr. Roy S. Herbst：
治疗手术为主的情况下，确定治疗方案必须依靠跨学科团队的共同努力。我们一般会将病例提交给由多学科肿瘤委员会（Tumor Board）组织的会议，邀请外科、肿瘤内科、呼吸科、放疗科等多个专业领域的团队共同商讨。在着手制定治疗计划之前，会对患者进行全基因组测序，旨在发现EGFR、ALK等可靶向的突变，同时也会同步检测PD-L1的表达水平。
针对携带驱动基因的患者，尤其是那些存在EGFR突变的患者，免疫治疗并非首选，手术切除应作为首要考虑；至于那些驱动基因呈阴性，且吸烟史清晰的患者，他们更适宜接受免疫联合化疗的辅助治疗，例如采用KEYNOTE-671（帕博利珠单抗联合化疗新辅助）或CheckMate-816（纳武利尤单抗联合化疗）等治疗方案。值得注意的是，对于接受这种新辅助治疗的患者，必须评估9至11周的治疗周期对手术时机的潜在影响。此外，免疫治疗禁忌症如自身免疫性疾病也需充分排查。
术后患者常面临三种状况：即病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）或是疾病出现进展。一旦疾病出现进展，必须立即调整治疗方案；若患者实现病理完全缓解，部分个体或许可以停止辅助治疗；若患者处于主要病理缓解状态且身体条件允许，治疗周期可以适当延长。
然而，目前关于术后免疫治疗在临床上的数据仍旧不足。以帕博利珠单抗为例，尽管有正面反馈，却缺少生物标志物的指导；而度伐利尤单抗与阿替利珠单抗在辅助治疗中的随访研究也表明，生存率的提升并不明显。鉴于此，迫切需要更高水平的循证医学证据，以便确立辅助治疗的精确分层准则。
现有资料表明，对于pCR患者，可以考虑结束辅助治疗；而对于MPR患者，若其耐受性佳，则可审慎地延长治疗周期。目前，全球范围内正计划开展一系列随机对照试验，旨在明确辅助治疗是否必要。总体来看，基于分子分型的围手术期策略以及术后病理的分层管理正促使肺癌治疗走向精准化；而免疫治疗的突破，依然是提升患者预后的关键动力。
在晚期非小细胞肺癌的一线治疗阶段，我们需考虑是单独使用PD-1抑制剂，还是将其与化疗相结合？同时，我们还需依据患者的PD-L1表达情况以及其个体健康状况来制定相应的治疗方案。
Dr. Roy S. Herbst：
这议题历来存在较大分歧。依据KEYNOTE系列的研究成果，当PD-L1的表达水平达到或超过50%时，接受PD-1单药治疗的患者，其五年总生存率（OS）有望达到30%至35%。然而，对于PD-L1表达水平较低或呈阴性反应的患者，单独使用PD-1药物的治疗效果并不理想，这类患者更适宜采用免疫联合化疗方案。
在临床工作中，我倾向于不对PD-L1表达水平较高的患者群体采用化疗方案，这样做旨在减轻患者的毒性反应。然而，我们必须认识到PD-L1的表达检测存在一定的不确定性，并且化疗过程可能促使新的抗原产生
当前存在三种治疗选择路径：
1.起始即使用免疫+化疗联合方案；
2.初始使用免疫单药，待进展时再补充化疗；
3.根据PD-L1表达与患者特征个体化制定方案。
在美国，我们开展了名为INSIGNIA的研究，旨在检验第二种治疗策略的实际效果。研究设计如下：一组患者首先接受单一免疫药物治疗，若病情恶化则追加化疗；而另一组患者则自始至终接受免疫治疗与化疗的联合方案。这一研究有望为临床治疗提供有力的科学证据。
总体来看，我坚信治疗的决定应当是医患双方经过深入交流后作出的，并且需要综合考虑PD-L1的表达水平、肿瘤的重量、预期缓解的速率等多种因素进行全面的评估。在患者病情恶化迅速或肿瘤负荷较重的情况下，选择初始的联合治疗方案显得尤为恰当。