7月3日重大发现!坏死性凋亡中MLKL竟有这等作用?

宁波市海曙区图书馆

7月3日,北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院的王晓东团队,在Molecular Cell期刊以封面论文形式公布,揭示了在坏死性凋亡的诱导阶段,混合谱系激酶域样蛋白(MLKL)通过释放线粒体DNA,激活了环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)的信号传导途径。

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坏死性凋亡是一种由MLKL介导的促炎性、溶细胞性死亡过程。当多种炎症信号触发坏死性凋亡时,受体相互作用蛋白RIPK3会磷酸化MLKL,进而促使MLKL从细胞质移动到细胞膜,造成细胞膜结构受损并释放出损伤相关分子模式(DAMPs)。该研究揭示,磷酸化的MLKL能够转移到线粒体内部,并促使依赖微管的线粒体DNA(mtDNA)得以释放。这一过程释放出的mtDNA能够激活环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)信号途径,从而提升干扰素-β(Ifnb)的合成水平。在坏死性凋亡引发的炎症性肠病(IBD)小鼠模型里,对cGAS-STING信号途径进行干预能够有效缓解炎症并加速肠道恢复。故而,MLKL不仅通过释放损伤相关分子模式(DAMP)信号,以非细胞自主的形式触发炎症,还通过使线粒体DNA(mtDNA)泄露到细胞质中激活cGAS-STING信号途径,进而以细胞自主的形式加剧炎症反应。

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王晓东是本文的唯一通讯作者。提及王晓东,尽管他近年的科研产出不算丰富,因而可能较少被人关注,然而他的科研成果和所取得的成就无疑是卓越的。他于1963年出生于河南新乡,1984年在北京师范大学完成了本科学业,1991年则在美国得克萨斯大学西南医学中心取得了博士学位(系通过CUSBEA项目赴美深造)。博士完成学业后,选择在西南医学中心开展博士后研究工作,随后于1995年踏入埃默里大学的学术殿堂。在埃默里大学的短暂任职期间,他于1996年重返西南医学中心。在那里,他逐步晋升为助理教授,继而成为副教授,最终荣膺杰出首席教授的称号。

2004年,邓兴旺与他一同被任命为北京生命科学研究所的首位联合执行所长;到了2010年,王晓东放弃了在美国的优厚教职,毅然决然地全职担任了北京生命科学研究所的所长,这一职位他至今仍坚守着。北生所享有盛誉,被视为我国科技体制改革和基础科研“与国际接轨的管理和运行模式”探索的试验基地。它为我国在尖端科学领域追赶世界先进水平开辟了一条新的途径,并至今已孕育出大量原创性科研成果。尽管北生所规模不大,然而在其现有和往届的研究员队伍中,已涌现出3位中国科学院院士、4位未来科学大奖获得者以及7位新基石研究员。

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王晓东专注于细胞凋亡的规律性研究以及细胞程序性坏死等领域的探索。在早年,他所取得的科研成果被誉为“诺贝尔奖级别”,这一成就为他赢得了众多奖项和荣誉。2002年,他荣任霍华德·休斯医学研究所(HHMI)的研究员;2004年,他当选为美国国家科学院院士,这一成就使他成为新中国培养出的首位获得此荣誉的科学家,年仅41岁;2013年,他再次当选为中科院外籍院士。此外,在2006年,他凭借对“细胞程序性死亡生物化学机制”的研究成果,荣获了邵逸夫生命科学与医学奖,从而成为该奖项设立以来,首位并且至今仍是唯一一位来自国内的获奖者。在2020年,他荣获了费萨尔国王科学奖,这一荣誉使他成为了第五位获此嘉奖的华裔科研工作者;在此之前,诸如杨振宁、陶哲轩和卢煜明等院士也曾获得过这一奖项。

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王晓东的另一重身份是百济神州的共同创立者。2010年,他与欧雷强携手创立了百济神州,他本人主要负责科研工作,并不涉足企业管理工作。如今,百济神州已在美股、港股以及A股市场成功上市。作为中国药企海外发展的典范,百济神州自去年起取得了前所未有的辉煌成就。泽布替尼(百悦泽),这款BTK抑制剂,作为美国批准上市的首个自研药物,在2023年便展现出耀眼的光芒,其全球销售额首次冲破十亿美元大关,达到了13亿美元,荣膺国内首个“十亿美元分子”产品称号;而到了2024年,这一数字更是实现了飞跃,飙升至26亿美元。替雷利珠这款申请在美国市场上市的药物亦于2024年上半年获得了美国食品药品监督管理局的批准(PD-1抑制剂,我国称之为百泽安),其去年销售额达到了6亿美元之巨。此外,百济神州还拥有众多后续研发管线;2025年无疑将成为百济神州历史上具有重要意义的一年。

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王晓东引领之下,他所领导的北生所中投身创业的科研人员已达七人之多,且这些创业活动均源自他们自身的原始创新成果——诸如邵峰的炎明生物、李文辉的华辉安健以及汤楠的普沐生物等。同时三门峡市农机农垦发展中心,他们也期待着国内能够涌现出更多像王晓东这样的领军人物,以及更多北生所和百济神州这样的创新平台。