7月3日，哈尔滨医科大学的研究团队在《Cell Death Discovery》期刊上发布了一篇论文，论文题目为“Demethylzeylasteral通过降低H3K18la水平来抑制MESP1的表达，从而抑制胰腺癌的恶性行为”，该研究提出了新的观点，指出胰腺癌（PC）的细胞和组织中，组蛋白H3K18的乙酰化（H3K18la）的水平有所上升。特别是，雷公藤中提取的天然化合物DML能够显著减少PC细胞内乳酸的产生，这一作用进而导致H3K18la水平的降低，同时抑制PC细胞的侵袭特性。为了深入挖掘其作用机制，研究团队对经过DML处理的细胞进行了RNA测序分析，并对H3K18la进行了染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）研究。研究人员首次揭示了MESP1作为DML与H3K18la共同调控的目标蛋白的身份。研究表明，DML能够有效抑制MESP1的表达，而乳酸钠（Nala）则能部分逆转这一抑制作用。MESP1的高表达与PC细胞的上皮间质转化（EMT）进程以及细胞凋亡的加剧密切相关。此外，RNA测序结果显示，MESP1沉默后与PC细胞的关键生理活动密切相关。不仅如此，MESP1还与多种癌症的代谢路径存在关联。这一研究成果具有里程碑意义，揭示了DML通过降低H3K18la水平及减少致癌基因MESP1的表达，有效抑制了胰腺癌细胞的恶性发展。
本研究通过深入分析，揭示了该领域的关键发现，并详细阐述了相关实验过程及结果，最终得出了具有创新意义的结论。相关研究成果已发表在《自然》杂志上，具体内容可查阅文章编号s41420-025-02603-9，其中详细介绍了实验的第九部分。
背景知识
01
胰腺癌，简称PC，属于一种极为恶性的肿瘤类型，目前在全球范围内，它是导致癌症相关死亡的主要原因之一，位列第七。值得注意的是，近年来，胰腺癌的发病率呈现持续增长的趋势，据预测，到2025年，它将上升为美国癌症相关死亡的第二大因素。在过去的四十年里，胰腺癌患者的生存率并未发生显著提升。目前人们普遍认为，胰腺癌的形成主要受到 KRAS 突变的推动，大约有 90% 的胰腺癌患者身上存在此类突变。此外，TP53、CDKN2A 和 Smad4 这三种基因的显著突变也在相当比例的患者中存在，其中 TP53 突变的比例约为 80%，CDKN2A 突变的比例约为 26%，而 Smad4 突变的比例约为 25%。对原发肿瘤及其对应的转移组织进行基因测序后，研究发现，驱动基因的突变表现出极高的相似性，这一发现强调了非遗传因素、转录重编程以及表观遗传的可塑性在胰腺癌转移过程中的关键作用。鉴于此，揭示胰腺癌发展过程中表观遗传学的分子机制，对于发现新的诊断与治疗目标显得尤为关键。
DML通过抑制乳酸的生成，进而降低组蛋白的乳酰化水平，这样便对胰腺癌细胞的生物活性造成了损害。
02
先前的研究揭示，二甲基乳酸（DML）对肝癌细胞的乳酸生成具有抑制作用，并且展现出抗肿瘤的功效；但关于它在胰腺癌细胞中的具体作用，研究尚不充分。乳酸检测和蛋白质印迹分析结果显示，DML显著减少了乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，并以浓度依赖性方式显著降低了乳酸含量，同时亦降低了组蛋白的乳酸化程度。后续的研究揭示，DML 提升了 Bax 的表达水平，同时减少了 Bcl2 的表达，并且提升了细胞凋亡的比例。Nala 能够在一定程度上缓解 DML 对组蛋白乳酸化的抑制效果
DML 参与组蛋白乳酰化并抑制胰腺癌的进展
结论
03
在本项研究中，研究人员首次揭示了DML通过降低H3K18la的水平来抑制胰腺癌的发展过程，并进一步减少了下游癌基因MESP1的表达。这一发现揭示了DML对胰腺癌的抑制作用及其背后的潜在机制，从而为胰腺癌中组蛋白乳酰化的知识体系增添了新的内容。本项研究为DML在胰腺癌临床治疗药物领域的应用奠定了坚实的理论基础，同时，它还引领了对MESP1的表达、功能及其作用机理的深入研究，这一成果在胰腺癌研究领域填补了一个关键的空白。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02603-9#Sec9
