全身性炎症对肌肉干细胞衰老影响竟不清楚？

排版丨水成文

生物体衰老的显著标志之一在于干细胞的老化、效能的降低以及数量的减少。全身性的慢性轻度炎症，即所谓的炎性衰老，会导致循环中促炎细胞因子和趋化因子的水平上升，进而引发干细胞的衰老过程。异时性联体共生技术，即通过外科手术将不同年龄段的动物连接其循环系统，实现血液和体液的共享，相关研究指出，老年动物的循环系统中的某些系统性成分能够引发过早衰老的现象，而年轻动物的循环系统则有助于恢复老年组织的活力。然而，关于全身性炎症对肌肉干细胞（MuSC）老化过程的详细作用机制，目前尚未有明确的认知。

威斯康星大学麦迪逊分校以及罗切斯特大学医学中心的研究者们，在《自然》杂志的子刊《自然·衰老》上，公布了一篇名为“炎症引发的H4K20me1表观遗传侵蚀驱动衰老干细胞铁死亡”的研究论文。

这项研究显示，全身性炎症通过引发表观遗传的破坏，推动了肌肉干细胞经历铁死亡过程，同时，若能长期控制全身性炎症，则可有效避免铁死亡的发生，维持肌肉干细胞的数量，并有助于肌肉的再生及功能的恢复。

衰老这一生物学现象错综复杂，其主要标志在于细胞与组织功能的逐步减弱。具体到骨骼肌，这一过程表现为肌肉质量、力量以及再生能力的减少，进而影响了老年人的行动能力与生活品质。在肌肉修复与维持过程中，肌肉干细胞（MuSC）扮演着至关重要的角色。但不容忽视的是，随着岁月的流逝，肌肉干细胞的功能明显减弱，这直接导致了老年肌肉再生潜能的降低。这种干细胞的活力减弱，一方面源于肌肉干细胞自身的演变，另一方面则受到外界条件的影响。

在诸多内在因素中，表观遗传修饰在基因表达调控以及干细胞静止与激活状态的维持中扮演着至关重要的角色。其中，H4K20甲基化这一种修饰方式尤为关键，它作为一种重要的组蛋白标记，能够影响染色质的紧密程度和基因组的稳定性。值得注意的是，组蛋白H4K20甲基化的失衡与成体干细胞，如肌肉干细胞等，随年龄增长而逐渐衰退的现象密切相关。精确的表观遗传学调控使得肌肉干细胞在遭受损伤后能从静止状态中解脱出来，并在组织修复过程中调控炎症信号的传递。然而，表观遗传学损伤，特别是组蛋白修饰的失衡，是衰老进程的关键因素，但这一过程与慢性炎症之间的确切联系尚未得到充分研究。

干细胞所处的微环境内炎症程度加剧，这成为了引发干细胞老化的关键外部因素之一。在骨骼肌领域，众多研究已证实，与年龄相关的炎症现象会对其再生功能产生抑制作用。在此前的研究中，该研究团队已证实，在老年骨骼肌中，促炎性CCR2信号通路的激活会显著妨碍年轻肌肉干细胞在移植至老年宿主体内后的定植与再生能力，从而凸显了炎症环境对干细胞生长的显著负面影响。

除此之外，最新的研究进展突出了衰老细胞作为肌肉干细胞微环境中引发年龄相关性炎症的关键因素，这种细胞的累积会对肌肉干细胞修复急性损伤的能力造成伤害。同时，关于全身性炎症（而非局部炎症）对肌肉干细胞老化过程的贡献，目前尚未有充分的了解。

在这项最新的学术研究中，研究团队深入探讨了慢性系统性炎症对肌肉干细胞命运及其老化过程的具体影响。

研究团队发现，全身性炎症通过表观遗传的破坏作用三门峡市农机农垦发展中心，导致肌肉干细胞（MuSC）加速老化。他们证实，与年龄相关的炎症反应会减少 MuSC 中 H4K20 位点的单甲基化程度，扰乱其休眠状态，并触发其铁死亡过程。

具体而言，炎症信号会降低负责H4K20me1积累的酶Kmt5a的活性，进而使得抵抗铁死亡的基因在表观遗传层面变得沉默，这又进一步导致老年肌肉干细胞中铁的代谢出现异常，活性氧水平上升以及脂质过氧化现象，最终引发铁死亡。值得关注的是，当小鼠步入12个月高龄（即中老年阶段）之际，若能实施对全身性炎症的长期抑制，便能有效地预防铁死亡现象，同时有助于维持肌肉干细胞的数量，并且还能推动肌肉的再生以及功能的恢复。