*仅供医学专业人士阅读参考
化疗是治疗癌症的“三驾马车”之一。
化疗药物针对癌细胞特有的缺陷，比如DNA修复功能的缺失，来消灭癌细胞。然而，在有效攻击癌细胞的过程中，这些药物同样会对正常的健康细胞造成损害，引发毒性反应和副作用。
众多化疗药物在获得临床应用批准时，缺乏与之匹配的治疗选择生物标志物以指导药物使用；故而，病人在未得到明确的治疗效果保障下，可能需要承受化疗所带来的种种毒副作用。
显而易见，若能将传统的统一化疗模式提升为针对个体差异的精确化疗方案，不仅能够极大地惠及众多癌症患者，同时还能显著减少无效的治疗手段，有效降低医疗资源消耗。
近期，西班牙国家癌症研究中心的Geoff Macintyre与英国剑桥大学的Anna M. Piskorz共同领导的科研小组，在权威学术期刊《Nature Genetics》上公布了一项具有重大影响力的研究成果。
他们发现染色体不稳定性的特点可能成为常规化疗药物的生物标志，有助于辨别哪些患者对铂类、紫杉类和蒽环类药物产生耐药性。此外，他们通过基于现实世界队列的回顾性模拟随机对照实验，评估了染色体不稳定性的预测效能，初步验证了该生物标志物在临床上的重要性。
Macintyre团队的研究成果，其起源可追溯至2022年。
在那一年的6月份，Macintyre团队将一篇具有重大意义的研究论文以封面文章的形式，成功发表在了《自然》期刊上。
这篇论文之所以备受关注，在于它为那些看似无序的染色体不稳定性特征建立了一个理论框架。经过对来自33种癌症类型的7880个肿瘤样本的深入分析，研究者们成功识别出了17种染色体不稳定性的拷贝数特征，即CX1至CX17。这些特征展现出识别对铂类化疗药物产生耐药性的患者的能力。
在这轮研究中，他们意图在原有基础上进一步拓宽研究领域，力求研发出一种新型生物标志物，该标志物能够对多种化疗药物的耐药性进行预测。首先，他们选取了铂类化疗药物作为研究对象，将那些缺乏染色体不稳定性（CIN）特征的肿瘤划归为耐药瘤；而在存在CIN的情况下，若CX2值大于CX3，则判定为耐药；若不是这种情况，则表明对铂类药物具有敏感性。此外，他们还运用了一个食管癌病例组，以验证上述分类方法的准确性。
紧接着，Macintyre研究团队依据2022年的研究成果，运用IHR特征CX5成功构建了针对紫杉类药物的耐药性生物标志物。这一标志物与铂类生物标志物有相似之处，即无CIN的样本通常被认为对紫杉类药物具有耐药性；而对于存在CIN的样本，他们通过分析287个细胞系对紫杉醇的反应，确定了CX5的最佳阈值为0，即CX5小于0时表示耐药，反之则表示敏感。
在探讨蒽环类药物敏感性的生物标志物时，他们选定了CX8、CX9以及CX13这三种CIN特征作为研究对象。与之前所研究的两种药物有所区别，那些缺乏CIN特征的样本被认定为对蒽环类药物具有敏感性。针对患有CIN病变的肿瘤，当CX8浓度不超过0.01、CX9浓度不超过0.009以及CX13浓度不超过0.009时，表现为敏感；反之，若CX8浓度超过0.01、CX9浓度超过0.009或CX13浓度超过0.009，则显示耐药性。
在成功构建了那三类化疗药物的标志物之后，研究人员首先在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）病例中对其进行了可靠性测试。他们之所以挑选HGSOC作为研究对象，是因为那三类化疗药物正是HGSOC治疗中的常用药物。
具体分析，对于预测为对铂类药物产生耐药的患者，在接受了铂类药物的治疗之后，其疾病恶化的可能性大幅上升了134%，具体数据为HR值2.340，P值0.0183；而对于预测为对紫杉类药物产生耐药的患者，在接受了紫杉类药物的一线治疗后，疾病恶化的风险更是显著上升了556.7%，HR值为6.567，P值为0.013；同样，对于预测为对蒽环类药物产生耐药的患者，在接受了一线蒽环类药物的治疗后，疾病进展的风险更是急剧上升至1900%，HR值为20.020，P值为0.010。
根据上述数据，我们可以看出染色体不稳定性的特点确实具备指导进行精确化疗的潜力。为了对这一实验结果进行进一步的验证，Macintyre团队基于泛癌种的真实世界回顾性队列数据，又进行了一次3期随机对照试验的模拟。他们的目的是为了评估染色体不稳定性特征在预测方面的实际价值。
首先，我们分析了评估铂类药物耐药性生物标志物的具体表现。在研究中，我们采用了352名原发性HGSOC患者的临床资料。结果显示，与那些被预测为对铂类药物敏感的患者相比，那些被预测为对铂类药物耐药的患者
随后，研究人员对紫杉类药物的耐药性生物标志物进行了评估。他们在这项研究中对三种不同类型的癌症进行了测试，包括复发性卵巢癌、转移性乳腺癌以及转移性前列腺癌。具体分析来看，对于那些被预测为耐药的复发性卵巢癌患者，采用紫杉烷类药物治疗的患者，其治疗失败的概率较接受标准治疗方案（SoC）的患者高出643.5%，具体数值为风险比（HR）7.435，且这一差异具有统计学上的显著性（P=0.0003）。同样，在预测为耐药的转移性前列腺癌患者群体中，紫杉类药物组治疗失败的风险比SoC组增加了446%，风险比（HR）为5.462，同样达到了统计学上的显著性（P=0.0003）。而在预测为耐药的转移性乳腺癌患者中，紫杉类药物组治疗失败的风险比SoC组高出297%，风险比（HR）为3.976，这一差异在统计学上也具有显著性（P=0.024）。
最终，我们需要对蒽环类药物的耐药性生物标志物进行评估。这一评估针对的癌症类型包括复发性卵巢癌、肉瘤以及转移性乳腺癌。针对那些可能复发的耐药性卵巢癌患者，采用以蒽环类药物为主的治疗方案，其治疗失败的可能性比使用标准治疗方案高出88%（相对风险系数为1.881，显著性水平为0.040）；对于预计对治疗敏感的肉瘤患者，耐药性患者的治疗失败风险则上升至259%（相对风险系数为3.591，显著性水平为0.023）；在转移性乳腺癌患者中，耐药性患者的治疗失败风险更是比标准治疗方案高出268%（相对风险系数为3.685，显著性水平为0.0002）。
不难看出，上述三种标志物均表现出强大的预测能力。
在研究接近尾声之际，Macintyre团队对检测方法进行了可行性评估。他们发现，利用肿瘤组织靶向捕获基因面板进行测序以及采用血浆低深度全基因组测序（sWGS）来获取相关生物标记物都是切实可行的。更令人欣喜的是，这两种方法获取的生物标记物之间的一致性高达93%。
总体而言，该研究揭示了CIN特征生物标志物在预测肿瘤对多种化疗药物产生耐药性的能力。这些生物标志物展现出了一定的预测潜力。
该方法的显著特点在于，它能够通过单次基因组检测来预判肿瘤对多种化疗药物的抵抗能力，涵盖了诸如铂类、紫杉类以及蒽环类等在临床中广泛应用的化疗药物。尤为重要的是，研究团队运用实际世界的数据，对三期随机对照临床试验进行了回顾性模拟，从而验证了这些生物标志物的有效性；同时，他们还初步确认，临床上一些常用的检测方法同样有助于此类标志物的获取。
显而易见，一旦上述CIN特征生物标志物的价值得到进一步验证，便有望将现行的“一刀切”化疗模式提升为针对个体差异的精准化疗。
