一张脑图竟能看出衰老速度？DunedinPACNI指标太神奇

不圆西风发自凹非寺

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一张脑图，就能看出你老得快不快！

有些人在八十高龄思维依旧敏捷，步伐轻盈，而有些人即便年轻，记忆力却已开始衰退——请不要责怪他们——这表明实际年龄并不完全等同于衰老程度。

近期，Nature子刊发布的一项研究不再关注你的实际身份证年龄，转而关注“脑年龄”。

研究团队创造了一个名为DunedinPACNI的新指标，该指标数值的提升意味着个体可能面临大脑迟钝、记忆力下降的风险，甚至可能出现脑萎缩和痴呆症的症状。

经过多角度的实验验证，该团队确认了DunedinPACNI的显著功效。

哈佛医学院的计算生物学家Mahdi Moqri评价道：

尽管目前尚处于临床应用的早期阶段，然而这项技术相较于传统血液检测手段展现出更明显的优势；它能够直接呈现出大脑结构的改变，而这些变化往往是血液指标所无法捕捉到的细节。

如今，DunedinPACNI算法已经对外公布，可供研究人员利用自身的MRI数据进行分数生成。

此法或许能助力众人更有效地监测个人健康状况，进而科学地优化日常生活习惯。

衰老速度是怎么算出来的？

这项最新研究建立在著名的Dunedin研究之上。

Dunedin研究对1972年4月1日至1973年3月31日出生的1037人进行了长期生活轨迹的追踪。研究人员每隔数年便会寻找这些参与者，对他们进行血压、体重指数、血糖、胆固醇、肺肾功能等健康指标的检测。此外，他们还会记录牙龈萎缩和蛀牙等情况。

最新研究运用了这些受试者在26岁、32岁、38岁以及45岁这四个关键年龄节点上，多次测量的19项涵盖多个系统的生理衰老生物标志物数据，进而计算出了这些标志物在长达二十年的时间内所呈现的平均下降态势。

因此，该理论将生物老化的抽象概念转化为一个可衡量的具体数值，称之为“衰老速率”。

图a中可见，横坐标代表年龄，纵坐标展示了生物标志物的平均得分，这一图表揭示了上述指标随着年龄的增长而呈现的逐渐下降趋势。图中三条不同颜色的虚线分别代表了三种不同的衰老速度，分别是“慢”（衰退较为平缓）、“平均”（衰退程度适中）和“快”（衰退速度较快）。

图b通过不同色彩的深浅变化描绘了Dunedin研究项目中的受试者在45岁这一年龄段的衰老速度分布情况，其中红色区域表示那些衰老速度较快的个体，而蓝色区域则代表那些衰老速度较慢的个体，这种呈现方式使得人群内部在衰老速度上的个体差异得以直观地展现出来。

在原有研究的基础上，研究团队对弹性网络（ElasticNet）回归模型进行了进一步的训练，旨在预测纵向衰老的速度。经过不懈努力，他们成功开发出了DunedinPACNI这一创新型的生物标记物。

在详细审视建模的步骤中石家庄市神兴小学，研究者从Dunedin研究项目中选取了860名成员，在45岁这一时间节点上收集了他们的T1加权脑MRI（核磁共振成像）数据。他们运用了FreeSurfer等专业的影像分析工具，从中提取了包括大脑皮层的厚度、表面积、灰质体积、灰白质信号强度比以及脑室体积在内的315项结构特征。

随后，他们选择了弹性网络回归这一建模策略，该方法不仅适用于处理高维数据，还能自动筛选关键特征并有效抑制过拟合现象；他们运用了十折交叉验证的方法，对模型参数进行了持续的优化调整。

经过对315个原始脑部指标的严格筛选，我们确定了其中99个与生理衰老速度预测高度相关的结构性特征，并将这些关键特征的权重系数确立为DunedinPACNI模型的最终构成要素。

团队经过对众多训练集和验证集的细致划分，不断对模型在样本内部与外部的预测精确度进行严格测试。

训练完毕后，DunedinPACNI便能够借助一次T1脑部磁共振成像扫描，运用其内部的回归加权算法，计算出个体相对的生物衰老速度，从而实现了从“脑部结构影像”向“整体纵向生物衰老速度”的预测转换。

多维度验证方法有效

为了对DunedinPACNI的可靠性进行评估，研究人员采取了一种方法，即把DunedinPACNI的评分与Dunedin研究数据集中记录的纵向衰老速度（即衰老的速率）进行了关联分析。

结果显示，DunedinPACNI与个体衰老速度在样本内部的相关性达到了0.60，而通过交叉验证得出的平均相关性则为0.42，这一预测的准确性可与最新一代的表观遗传衰老生物标志物相媲美。

在所测量的15个指标中，DunedinPACNI的效应值中有12个位于纵向衰老速度的95%置信区间之中，这一发现揭示了DunedinPACNI与纵向衰老速度之间存在的内在联系。

在Dunedin研究中，将指标与衰老的表型相联系，发现DunedinPACNI评分较高的个体，其平衡能力相对较差，行走速度较慢，下肢及上肢力量较弱，协调性亦不佳；同时，他们的健康状况报告较差，身体受限情况较多；在认知功能测试中的表现也较为不佳；且经历了较显著的从童年到成年的认知能力下降；外貌上看起来更为年长。

这些研究结果表明，DunedinPACNI能够精确地估算出Dunedin研究数据集中所反映的纵向衰老进程的速度。

运用Haufe变换方法，通过分析各个脑区指标与衰老进程的相关性，来评估特征的重要性得分；从神经生物学的研究视角出发，DunedinPACNI评分与大脑皮层变薄、水分含量减少、脑室扩张等衰老的典型特征密切相关。

这些结构特点不仅与大脑正常老化的MRI图像相符，同时也与神经退行性疾病的影像学特征有所交集，这表明DunedinPACNI评分系统所呈现的结果，至少在一定程度上揭示了大脑衰老的典型模式。

此外，通过采用HCP测试对重测MRI数据（样本量n=45）进行评估，我们揭示了DunedinPACNI的重测信度具有极高的可靠性（一致性信度系数ICC=0.94，95%置信区间为0.89至0.97）。

经过确认了内部一致性及重复测试的可靠性，研究者们进一步尝试探究DunedinPACNI是否能在新的数据集中得以应用，以识别与老化过程相关的发现。

对ADNI和UKB数据库中的数据进行分析，探究DunedinPACNI评分与认知障碍及认知功能之间的相关性。

研究结果表明，在ADNI项目中，那些DunedinPACNI评分较高的个体，在痴呆症筛查的心理状态评估、记忆力检测、心理运动速度测试以及执行功能测试方面均显现出较为明显的障碍（如图a所示）；同样地，在UKB研究中，这些评分较高的个体在执行功能和心理运动速度测试中的成绩也相对较差（如图b所示）。

随后，对DunedinPACNI在ADNI数据库中的表现进行测试，以判断其能否有效区分正常认知功能与临床受损的认知功能。

研究结果表明，轻度认知障碍患者的Dunedin PACNI评分较认知正常者有所上升；而痴呆症患者的Dunedin PACNI评分则高于轻度认知障碍患者和认知正常者。

为了更深入地核实DunedinPACNI对认知功能保持正常者的未来认知能力下降的预测能力，研究团队对ADNI项目中的624位在初次扫描时认知状况良好的受试者进行了持续跟踪调查，发现其中112位在长达16年的观察期间内，认知状况出现了恶化，进展至轻度认知障碍或痴呆阶段。

研究数据表明，那些基线DunedinPACNI评分较高的CN参与者，他们更容易在早期就发展成为MCI或痴呆（相对风险比HR为1.49，统计显著性P值为0.005，置信区间为95%CI=1.12-1.97），换句话说，这些评分位于前10%的个体，与评分处于平均水平的参与者相比，其患上MCI或痴呆的风险高出61%。

在701名初次扫描时被确诊为轻度认知障碍的受试者群体中，进行了相应的分析研究，结果显示，在这部分受试者中，有271人在随后的观察期间病情恶化，最终发展成了痴呆。

研究结果显示，DunedinPACNI评分较高的MCI患者向痴呆症转变的可能性更大（相对风险为1.44，统计显著性为P值），即便在考虑了APOE ε4等位基因这一散发性晚发型阿尔茨海默病的明确遗传风险因素后，这一影响依然持续存在。

上述研究结果表明，DunedinPACNI在预测个体未来可能出现的认知能力下降和痴呆症方面展现出了一定的有效性。

DunedinPACNI作为衡量个人衰老速度的参考标准，理应能够展现出大脑衰老的连续变化过程。

对ADNI队列中的1302名成员和UKB队列中的4601名成员的海马体萎缩情况进行了深入研究。研究发现，在基线阶段DunedinPACNI评分较高的参与者，在ADNI和UKB队列中均呈现了海马体萎缩速度加快的趋势，这一现象即便在调整了APOE ε4等位基因的数量后依然保持。

DunedinPACNI评分展现出对海马体加速萎缩趋势的预测能力。

DunedinPACNI作为一种基于多种生物标志物纵向分析得出的衰老指标，理应全面反映所有器官系统健康状况的下滑趋势，而不仅仅是大脑功能的变化。

为了对这一假设进行检验，研究人员借助UKB工具，将DunedinPACNI评分与一系列指标相对应，包括评估虚弱程度、主观的整体健康状况、与衰老相关的慢性疾病新发情况，以及全因死亡率等。

研究结果显示，在DunedinPACNI评分较高的参与者中，他们的弗里德脆弱性指数（即与年龄相关的能力储备减少和功能衰退相关压力源的易损性）相对较高，同时他们也表示自己的整体健康状况不佳。值得注意的是，这些关联并非由早期认知能力下降或阿尔茨海默病的高遗传风险所导致。

参与调查的个体中，若其患有与年龄相关的慢性疾病，其DunedinPACNI评分通常会高于未患此类疾病的个体；此外，若个体患有两种或两种以上的慢性疾病，其DunedinPACNI评分通常会比仅患有一种慢性疾病的个体更高。

在完成扫描（即建立基线）之后的长期跟踪观察中，长达9.7年的时间跨度内，共有827位UKB研究参与者被记录至少患有一种与老年化相关的慢性疾病，这一趋势与同期观察到的结果保持一致。在基线阶段，DunedinPACNI评分较高的健康个体在后续阶段更有可能被诊断为与衰老相关的慢性疾病，而在参与者中排名前10%的人群，与普通人群相比，他们患慢性病的风险上升了18%以上。

考虑到慢性衰老相关疾病患者死亡率有所增加，研究者进一步分析了DunedinPACNI评分在基线阶段对全因死亡率的预测能力。研究发现，DunedinPACNI评分较高的UKB参与者死亡时间较早，其中排名前10%的参与者与一般水平相比，死亡风险至少增加了41%。值得注意的是，这些关联并非由早期认知功能衰退或阿尔茨海默病的高遗传风险所导致。

总体而言，这些研究成果揭示了DunedinPACNI在衡量整体健康状态方面的适用性，同时也能对个体未来可能出现的慢性疾病及死亡风险进行预测。

更多详情，感兴趣的童鞋可以查看原论文。