蓝色小药片伟哥竟有新技能？能帮免疫系统对抗肿瘤？

提及那枚小巧的蓝色药丸——“伟哥”（西地那非），人们往往会心照不宣地露出会心的微笑，首先想到的便是其那些难以言说的神奇作用。然而，近期科学家们的研究揭示，这剂被誉为“男性救星”的药物，或许还能开启一项令人惊讶的新功能——即“协助免疫系统抵御肿瘤”的神奇力量！

人所共知，“伟哥”这款药品主要针对男性勃起功能障碍问题。然而，它的研发初衷却是为了治疗心脏疾病。近期，它的应用范围也有了新的拓展。

西湖大学的研究团队在《Nature》期刊上公布了一项关键性的发现。这一发现首次阐明，在肿瘤的发展过程中，抗原呈递细胞中的树突状细胞（DCs）向肿瘤引流淋巴结（tdLNs）迁移的能力会逐渐减弱。这种抑制效应降低了树突状细胞对肿瘤特异性T细胞的激活能力，结果使得进入肿瘤微环境中的T细胞数量显著下降，最终导致了免疫逃逸的发生。而要克服这种不良影响，关键在于我们熟知的“蓝色小药片”——西地那非，也就是人们常说的“伟哥”。

从更加贴近生活的角度来理解，我们体内其实有一支非常精细的“抗癌力量”。在这支队伍中，DCs承担着极其关键的“侦察兵”职责。然而，随着肿瘤的不断生长，DCs却渐渐“迷失了方向”，不知道自己应该前往何处、执行何种任务。这导致原本应该迅速赶到战场消灭肿瘤的T细胞大军无法及时获得准确的信息，从而给了肿瘤壮大的可乘之机。咱们的“伟哥”问世后，就好比给DCs配备了一副精确的GPS导航装置，使它们得以重新调整航向，无误地向免疫系统传达肿瘤的敌情信息！由此，免疫部队能够更精确地定位肿瘤，并发起更为有力的攻势。

听起来似乎有些难以置信，那么，就让我们共同探究一番，“伟哥”是否真的如描述中所言，具有那么多的功效。

进展性肿瘤会导致“侦察兵”DCs集体迷路

在本项研究中，科研人员对32例胰腺癌、乳腺癌以及肠癌患者的淋巴结进行了深入研究，结果显示：在三种肿瘤的晚期病例中，成熟的树突状细胞（DCs）的数量显著降低，且分布较为分散。

为了检验这一现象，科研团队构建了黑色素瘤与结肠癌的小鼠模型济南市市中区人民政府舜耕街道办事处，并观察到，当肿瘤体积突破600立方毫米的界限，小鼠体内肿瘤引流淋巴结的比例以及DCs的数量均显著减少，降幅达2至3倍。这一现象的成因在于，DCs迁移至肿瘤引流淋巴结的数量减少，进而导致T细胞的活化水平降低了70%。

除此之外，研究团队进行了一项至关重要的实验，他们将OT-I T细胞进行转移，注入到患有早期或晚期肿瘤的小鼠体内。实验结果表明，与那些患有早期肿瘤的小鼠相比，接受过继转移的OT-I T细胞在晚期肿瘤小鼠体内的增殖能力显著降低。这一发现进一步有力地证实了DCs（树突状细胞）在机体免疫应答中扮演着类似“侦察兵”的关键先驱角色，它们能精确地将肿瘤相关抗原信息传递给免疫系统，进而触发T细胞参与的免疫反应。此外，DCs功能受损将显著削弱抗肿瘤免疫的整体效果。

图1：在肿瘤进展过程中，肿瘤引流淋巴结中的DCs表达下降

CRISPR筛出“救星”——PDE5抑制剂

为了探究根本原因，科研人员运用CRISPR基因编辑技术，对可能干扰树突状细胞（DCs）移动的基因进行了筛选。他们观察到肿瘤微环境通过激活PDE5基因及其相关信号途径，有效阻碍了DCs向肿瘤引流淋巴结的迁移过程。具体来说，当PDE5基因处于活跃状态时，DCs细胞会被限制在肿瘤内部，无法进行移动；然而，在PDE5基因被敲除的情况下，DCs细胞的迁移能力竟然提高了215倍（这真是令人震惊）！在动物实验中，通过特异性敲除DCs细胞中的PDE5基因，肿瘤的生长速度可以减缓40%。

图2：DCs体内CRISPR筛选和验证

这好巧不巧的：PDE5恰好正是“伟哥”的作用靶点。

我们了解到，PDE5的活性物质是cGMP，因此，研究者们决定从cGMP这一方面进行探究。

机制研究发现，cGMP通过激活RhoA-ROCK-肌球蛋白II信号途径，促使树突状细胞（DCs）呈现出类似阿米巴虫的变形运动能力；与此同时，进展性肿瘤通过降低一氧化氮的水平，间接地抑制了sGC的活性，导致GTP无法顺利转化为cGMP，从而彻底切断了cGMP的生成途径，最终使得DCs的运动功能完全丧失。除此之外，PDE5还能够通过降解残留的cGMP，进而加剧cGMP的消耗，导致DCs的迁移能力显著降低，活力不足。

图3：肿瘤如何抑制DC迁移运动

“伟哥”的免疫调节潜力作用

依照之前的推论，使用“伟哥”即西地那非或许能够具备抗癌功效，然而，这真的成立吗？

研究人员起初对西地那非对晚期肿瘤分离所得或衍生出的小鼠骨髓来源的树突状细胞（DCs）与人源DCs的作用进行了研究，结果表明，该药物在治疗过程中显著提升了DCs的迁移速率和存活时间。

随后，研究团队采用了多种小鼠同源肿瘤模型，观察到西地那非治疗显著提高了晚期肿瘤中淋巴结的DCs数量，这一数量甚至可以恢复至早期肿瘤的水平；此外，这些重新活跃的DCs能够有效激发T细胞的反应，从而增加肿瘤内T细胞的数量。机制分析表明，西地那非的作用机理主要是通过抑制PDE5来实现的。特别值得关注的是，研究团队发现，将西地那非与抗PD-1免疫疗法结合应用，其治疗效果更为显著。

图4：西地那非恢复DCs迁移并增强了基于DCs的抗肿瘤疗效

那么，咱“伟哥”还有其他跨界“功能”嘛？

“伟哥”的阿尔茨海默病防治作用

《Nature aging》期刊的研究指出，西地那非的服用与降低阿尔茨海默病发病风险高达69%之间存在显著联系。在该研究中，科研人员致力于寻找可用于治疗阿尔茨海默病的“老药”。为此，他们采用了一种计算技术，将遗传学信息以及其他生物学数据相结合，成功构建了13个反映阿尔茨海默病生物学特征的疾病“内表型模块”。随后，我们将这些模块组合，构建了一个涵盖351444种人类蛋白互作关系的大规模网络。同时，我们计算了1600种经FDA批准药物的网络接近度分数，该分数越高，意味着药物在阿尔茨海默病相关模块中能够与众多分子靶点实现物理交互。

研究结果表明，西地那非在药物评分中名列前茅，此外，临床前的研究还发现西地那非能够明显提升认知与记忆力，这一发现暗示了该药物可能对阿尔茨海默病产生作用。

研究团队对723万美国人的保险理赔资料进行了深入分析，结果揭示，开具西地那非处方药与随访6年后阿尔茨海默病的确诊风险显著下降69%存在关联。经过对潜在因素的调整，这一关联在男性中表现为随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低73%，而在女性中则降低35%。65至74岁年龄段人群的风险下降了62%，而75岁及以上的群体风险降低了51%。

图5：西地那非的使用可能降低阿尔兹海默症患病风险

《Circulation Research》杂志的研究进一步揭示，西地那非在提升大脑血液循环方面同样具有显著效果，而且对于血管性痴呆风险较高的患者，它对血管功能的改善作用尤为明显。

在这项研究中，研究人员精心策划并实施了一项名为OxHARP的双盲、安慰剂对照临床试验。试验中，共有75名经历过轻微中风并显示出轻度至中度小血管疾病迹象的参与者。在三周的试验期间，每位参与者被随机分配接受西地那非、安慰剂或西洛他唑（一种用于抗血小板聚集和血管扩张的药物）。研究发现，西地那非能够提升大脑中动脉和微血管的血液流速，有效减少血管阻力，进而优化血管功能，并且其不良影响相对较少。