病毒与大脑——易生纠纷的关联
前记：
在今年的1月31日，国际专业杂志《Viruses》刊载了一篇综述文章，该文由波兰华沙大学的Mielcarska, M.B.和美国田纳西大学的Rouse, B.T.两位学者共同撰写。文章的标题为《Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble》（病毒和大脑——容易出问题的关系），相关信息可参考参考文献。
狂犬病毒属于一种对神经系统，尤其是大脑，具有高度亲和力的病毒。若能系统性地研究各类病毒与大脑之间的相互作用，将有助于我们更全面地把握狂犬病毒引发疾病的具体机制。为此，本文已翻译成中文，以供大家参考（中文标题已作调整）。
可入侵大脑的病毒(2)
2. 进入大脑并非易事
大脑具备出色的防护机制，使得病毒难以侵入。除了坚固的颅骨保护，还存在着两道极其专业的多细胞防线——血脑屏障（BBB）与血-脑脊液屏障（BCSF）。若病毒或其他有害物质（例如毒素或药物）意图从全身扩散至脑组织，就必须先越过这两道重要的防线。血脑屏障并非由开孔血管构成，而是由极化的内皮细胞、毛细血管的基底膜、外围的细胞以及星形胶质细胞的末端突起共同构成，这些结构有效地将血液与血管周围的区域分隔开来（如图1所示）。
内皮细胞构成血脑屏障的核心部分，它们与外围细胞及星形胶质细胞之间存在紧密的互动，同时，还受到中枢神经系统内循环的多种因子的调控，这些因子包括细胞因子及其他溶解性分子。
血脑屏障的关键功能之一在于对细胞间及血管间的通透性进行精确调控，此过程依赖于连接复合物的介导，具体包括内皮细胞间的紧密连接、粘附连接以及间隙连接。紧密连接（Tight junctions，简称TJs）是由多种完整的膜蛋白构成的，其中包括闭合蛋白（occludin）和密封蛋白（claudin）。在这些密封蛋白中，claudin-5是构成血脑屏障的关键成分。此外，紧密连接（TJ）还包含了其他一些附加的连接粘附分子、细胞质附属的闭塞带磷酸化蛋白以及众多其他分子。紧密连接（TJ）对于离子和小分子具有较低的细胞间通透性，这一特性在血脑屏障的形成中扮演着关键角色。粘附连接（adherens junctions）在结构上与TJ相仿，主要由钙粘蛋白（cadherins）和连环蛋白（catenins）构成，这些成分不仅调节着信号传导过程，还确保了细胞间的粘附作用。间隙连接，由连接蛋白家族中的蛋白质构成，其在细胞增殖与细胞间通讯之外，还扮演着迁移过程中的重要角色。细胞骨架与连接脚手架蛋白紧密相连，这一结构对于细胞间的连接至关重要。血脑屏障的内皮细胞间的连接方式，如图2所示。
图1展示了病毒如何穿过血脑屏障进入中枢神经系统的过程。这些病毒存在于体循环中，能够通过不同的途径破坏脑部内皮细胞，从而成功进入中枢神经系统。这些涵盖了：无细胞损伤的跨细胞运输过程；伴随损伤的内皮感染现象；细胞间迁移以及病毒蛋白对细胞连接的直接破坏，以及屏障细胞所产生促炎细胞因子的介入；促炎细胞因子与生物活性介质破坏血脑屏障，扰乱细胞稳态，破坏细胞连接，进而导致构成血脑屏障的细胞受损；以及特洛伊木马病毒在感染细胞内的传播。针对每一种机制，均有所提及，该途径被病毒用来侵袭中枢神经系统。
血脑屏障的血管内皮细胞呈现动态性、半透性和高度选择性，同时承担着调控物质进出血脑屏障的重任。但血脑屏障也可能遭受损害，其渗透性会随着人的年龄增长而提升，进而引发与年龄相关的疾病，部分病例可能与机会主义病毒感染相关，正如Noe及其团队所探讨的。此外，某些病原体感染有可能促进神经退行性疾病的进程，有观点认为，这种现象在部分COVID-19康复者中有所体现。
血脑脊液屏障（BCSF）由两道薄膜构成，其中一道由脉络膜丛的上皮细胞构成，另一道则是蛛网膜
有人觉得，对中枢神经系统的防护，与中世纪城堡的守卫颇为相似。城堡四周筑有两道城墙，与护城河相邻，位于紧闭的大门之后，虽隐蔽却显而易见。尽管如此，即便是如大脑这般设防严密的城堡，也并非坚不可摧，某些病毒仍能突破神经系统的防线。接下来，我们将探讨病毒为达到这一目的所采取的多种策略。
图2展示了连接血脑屏障的毛细血管内皮细胞之间的细胞间连接。粘附连接主要由E-钙粘蛋白构成，此外，β-连环蛋白也参与其中，该蛋白负责将连接稳固地附着在肌动蛋白细胞骨架上。相邻细胞间的间隙连接，即Gap Junctions，是通过质膜上相邻的两个半通道——hemichannels——所构成，而这些半通道则是由被称为连接蛋白——connexins——的蛋白质亚基所组成。
（未完待续）
